Solución de pembrolizumab y BCG en el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo recidivante

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una recurrencia documentada histológicamente de carcinoma de vejiga no músculo-invasivo (T1HG, T1HG después de resección transuretral repetida [reTUR]) o refractario a BCG; si el paciente ha recibido BCG, pueden ser Ta, Tis o T1)

• Los pacientes deben tener enfermedad persistente de alto grado O ser refractarios a BCG, definido como:

  • Recurrencia dentro de los 6 meses de recibir al menos 2 cursos de BCG intravesical (al menos 5 o 6 inducciones y al menos 2 o 3 dosis de mantenimiento) o
  • Enfermedad de alto grado T1 en la primera evaluación después de la inducción con BCG solo (al menos 5 de 6 dosis de inducción)

• Los pacientes deben aceptar proporcionar tejido de muestras de biopsia de archivo o biopsia por escisión recién obtenida de una lesión tumoral.

  • NOTA: Los pacientes que no tienen muestras disponibles de biopsias anteriores o que no aceptan proporcionar este tejido no son elegibles; no se aceptarán muestras citológicas; la disponibilidad del tejido debe confirmarse en el momento del registro, pero no es necesario recibir la muestra real para completar el registro

• Los pacientes deben haber recibido un ciclo de tratamiento de inducción con BCG (4-6 dosis semanales), independientemente del intervalo desde el último tratamiento; los pacientes pueden haber recibido cualquier número de instilaciones de quimioterapia previas

  • NOTA: Es posible que los pacientes hayan recibido interferón intravesical anteriormente
• Todos los pacientes deben tener imágenes (tomografía computarizada [CT] o resonancia magnética [MRI]) que documenten las vías urinarias superiores normales y la ausencia de cáncer de vejiga localmente avanzado dentro de los 60 días anteriores al registro en el estudio
• Tener un estado funcional de 0-2 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500 /mcL dentro de los 14 días anteriores al registro
• Plaquetas >= 100,000 / mcL dentro de los 14 días previos al registro
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L en los 14 días anteriores al registro
• Creatinina sérica = < 1,5 X límite superior de lo normal (ULN) O medido o calculado (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional) aclaramiento de creatinina (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl] ) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional dentro de los 14 días anteriores al registro
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN en los 14 días anteriores al registro
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 X ULN en los 14 días anteriores al registro
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes dentro de los 14 días anteriores al registro
• PTT activado (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes dentro de los 14 días anteriores al registro

• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (p. método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 120 días posteriores a la finalización de la terapia; si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato;

  • NOTA: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios
  • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
  • Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)
• FOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día -14 del estudio o que no se hayan recuperado (a = < grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente no son elegibles

  • Nota: los sujetos con =< neuropatía de grado 2 son una excepción a este criterio y califican para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al día -14, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones según el criterio de PI
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Los pacientes que hayan recibido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día -14 del estudio o que no se hayan recuperado (a = < grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes no son elegibles

• Los pacientes que tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia (a discreción del PI) o que han recibido tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF dentro de las 2 semanas anteriores al registro en el estudio son no elegible

  • NOTA: los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden participar en el estudio; se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona)
• Los pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-3475 no son elegibles Y/O los pacientes que han tenido una exposición previa a compuestos de composición química o biológica similar a MK-3475 no son elegibles

• Los pacientes que tienen documentación de una enfermedad intercurrente no controlada (como se indica en sus registros médicos), incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles

  • Infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de enfermedad cardíaca de la New York Heart Association)
  • Angina de pecho inestable
  • Infarto de miocardio en los últimos 3 meses
  • Arritmias cardiacas inestables
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
• Las pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles
• Los pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BCG no son elegibles
• Los pacientes que hayan tenido una infección activa que requiera tratamiento sistémico dentro de la semana anterior al día -14 no son elegibles A MENOS QUE no presenten síntomas y tengan un cultivo negativo en el momento de la dosificación el día -14
• Los pacientes que recibieron una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al registro del estudio o que se anticipa que requerirán dicha vacuna viva atenuada no son elegibles; NOTA: La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo); los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist) dentro de las 4 semanas anteriores al registro del estudio o en cualquier momento durante el estudio
• Los pacientes que se sabe que son (es decir, documentado en registros médicos) positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles
• Los pacientes con tuberculosis activa no son elegibles

• Los pacientes con hepatitis B activa conocida (crónica o aguda; definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en la prueba de detección) o hepatitis C no son elegibles

  • NOTA: los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBc Ab] y la ausencia de HBsAg) son elegibles; El ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB debe obtenerse en estos pacientes 14 días antes del registro en el estudio
  • NOTA: los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
• Los pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los anticuerpos quiméricos o humanizados o a las proteínas de fusión no son elegibles.
• Pacientes con una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); terapia de reemplazo (ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Pacientes con antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores; los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla; los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio

• Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa no son elegibles

  • NOTA: se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• El tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, IFN, IL-2) dentro de las 6 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes del registro del estudio no son elegibles
• Pacientes que recibieron tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control) no son elegibles

• Los pacientes que tienen antecedentes de malignidad previa no son elegibles; TENGA EN CUENTA las siguientes excepciones cuando el paciente se haya sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante 5 años desde el inicio de esa terapia

  • Carcinoma de células basales de la piel
  • Carcinoma de células escamosas de la piel
  • Cáncer cervicouterino in situ
• Los pacientes que tienen antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido no son elegibles