Pembrolizumab és BCG oldat visszatérő, nem izom-invazív hólyagrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag dokumentált nem izom-invazív hólyagkarcinómának (T1HG, T1HG ismételt transzuretrális reszekció után [reTUR]) vagy BCG-refrakternek kell lennie; ha a beteg BCG-t kapott, ezek lehetnek Ta, Tis vagy T1)

• A betegeknek tartósan magas fokú betegségben kell szenvedniük, VAGY BCG-rezisztensnek kell lenniük, az alábbiak szerint:

  • Kiújulás legalább 2 intravesicalis BCG-kúra (legalább 5 vagy 6 indukció és legalább 2 vagy 3 fenntartó adag) beadását követő 6 hónapon belül, vagy
  • Magas fokú T1 betegség a BCG önmagában történő indukcióját követő első értékelésnél (6 indukciós dózisból legalább 5)

• A betegeknek bele kell egyezniük, hogy az archív biopsziás mintákból vagy az újonnan nyert daganatos elváltozások kimetszéses biopsziájából származó szövetet biztosítanak.

  • MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akiknél nem állnak rendelkezésre korábbi biopsziából származó minták, vagy nem járulnak hozzá ennek a szövetnek a biztosításához, nem jogosultak erre; citológiai minták nem fogadhatók el; a szövetek rendelkezésre állását a regisztrációkor meg kell erősíteni, de a tényleges mintát nem kell átvenni a regisztráció befejezéséhez

• A betegeknek egy BCG indukciós kúrát kell kapniuk (4-6 heti adag), függetlenül az utolsó kezelés óta eltelt időtől; a betegek tetszőleges számú előzetes kemoterápiás becseppentést kaphatnak

  • MEGJEGYZÉS: Előfordulhat, hogy a betegek korábban intravesicalis interferont kaptak
• Minden betegnek rendelkeznie kell képalkotó vizsgálattal (számítógépes tomográfia [CT] vagy mágneses rezonancia képalkotás [MRI]), amely dokumentálja a normál felső húgyutak állapotát és a lokálisan előrehaladott hólyagrák hiányát a vizsgálati regisztráció előtt 60 napon belül.
• 0-2 teljesítménystátusszal kell rendelkeznie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 /mcL a regisztrációt megelőző 14 napon belül
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL a regisztrációt megelőző 14 napon belül
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L a regisztrációt megelőző 14 napon belül
• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított (a kreatinin-clearance-t intézményi standard szerint kell kiszámítani) kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) ) >= 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek a regisztrációt megelőző 14 napon belül
• Szérum összbilirubin =< 1,5 X ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 ULN a regisztrációt megelőző 14 napon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 X ULN a regisztrációt megelőző 14 napon belül
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van a regisztrációt megelőző 14 napon belül
• Aktivált PTT (aPTT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van a regisztrációt megelőző 14 napon belül

• A fogamzóképes nőknek (FOCBP) és a férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (pl. hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel idejére és a terápia befejezését követő 120 napig; ha egy nőbeteg teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, azonnal értesítse kezelőorvosát;

  • MEGJEGYZÉS: A FOCBP bármely nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak
  • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon
  • Az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja (és ezért több mint 12 hónapja nem volt természetes posztmenopauzában)
• A FOCBP-nek negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 7 napon belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot a vizsgálatra való regisztráció előtt

Kizárási kritériumok:

• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik a -14. vizsgálati napot megelőző 2 héten belül kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesültek, vagy akik nem gyógyultak meg (=< 1-es fokozatig vagy kiindulási értékig) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

  • Megjegyzés: a =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és megfelelnek a vizsgálatnak
  • Megjegyzés: ha az alany a -14. napot megelőző 4 héten belül jelentős műtéten esett át, akkor a PI mérlegelése szerint megfelelően felépültnek kell lennie a toxicitásból és/vagy a szövődményekből.
• Előfordulhat, hogy a betegek a kezelés első adagját követő 4 héten belül nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert
• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik a -14. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül monoklonális antitestet kaptak, vagy akik nem gyógyultak meg (=< 1-es fokozatig vagy kiindulási értékig) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből.

• Azok a betegek, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak (a PI mérlegelése szerint), vagy akik a vizsgálati regisztrációt megelőző 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-szereket) kaptak. nem jogosult

  • MEGJEGYZÉS: A vizsgálatba akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre) kapó betegeket is be lehet vonni a vizsgálatba; inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) használata megengedett
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében az MK-3475-höz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő, nem jogosultak ÉS/VAGY olyan betegek, akik korábban az MK-3475-höz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekkel érintkeztek, nem jogosultak.

• Nem jogosultak azokra a betegekre, akiknek dokumentációja van egy ellenőrizetlen, egyidejűleg előforduló betegségről (ahogyan az orvosi feljegyzéseikben szerepel), beleértve, de nem kizárólagosan az alábbiakat.

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegség)
  • Instabil angina pectoris
  • Szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban
  • Instabil szívritmuszavarok
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
  • Bármilyen más betegség vagy állapot, amelyről a kezelő vizsgáló úgy érzi, hogy megzavarná a vizsgálati megfelelést, vagy veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a vizsgálat végpontjait
• Terhes vagy szoptató nőbetegek nem vehetők igénybe
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a BCG-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók szerepeltek, nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknek a -14. napot megelőző 1 héten belül szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzése volt, nem jogosultak erre, kivéve, ha tünetmentesek és negatív tenyészetük van a -14. napi adagolás időpontjában.
• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik a vizsgálat regisztrációját megelőző 4 héten belül élő, legyengített vakcinát kaptak, vagy akiknél várhatóan ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükségük; MEGJEGYZÉS: Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig); a betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist) a vizsgálati regisztrációt megelőző 4 héten belül vagy a vizsgálat során bármikor
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy (pl. egészségügyi dokumentációban dokumentált) humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív nem támogatható
• Az aktív tuberkulózisban szenvedő betegek nem jogosultak

• Az ismerten aktív hepatitis B-ben (krónikus vagy akut; pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszttel a szűréskor) vagy hepatitis C-ben szenvedő betegek nem jogosultak

  • MEGJEGYZÉS: a korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő vagy megszűnt HBV fertőzésben (a hepatitis B core antitest [HBc Ab] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) betegek jogosultak; HBV dezoxiribonukleinsavat (DNS-t) kell beszerezni ezeknél a betegeknél a vizsgálati regisztráció előtt 14 nappal
  • MEGJEGYZÉS: A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakció szerepel kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben, nem vehetők igénybe.
• Az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén); helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek
• Olyan betegek, akiknek dokumentált anamnézisében klinikailag súlyos autoimmun betegség szerepel, vagy szindróma, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel; a vitiligóban szenvedő vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek kivételt képeznének e szabály alól; nem zárják ki a vizsgálatból azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség; nem zárják ki a vizsgálatból a pajzsmirigy alulműködésben szenvedő alanyokat, akik stabil hormonpótlásra vagy Sjogren-szindrómában szenvednek.

• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás szerepel, nem jogosultak

  • MEGJEGYZÉS: A sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) előfordulása megengedett
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az IFN-eket, IL-2-t) a gyógyszer 6 héten vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a vizsgálati regisztrációt megelőzően végzett kezelés nem támogatható.
• Azok a betegek, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot is) részesültek vagy bármely más ellenanyag vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg) nem alkalmasak

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók; Kérjük, vegye figyelembe a következő kivételeket, amikor a beteg potenciálisan gyógyító terápián esett át a betegség kiújulásának bizonyítéka nélkül a terápia megkezdése óta 5 évig

  • A bőr bazális sejtes karcinóma
  • A bőr laphámsejtes karcinóma
  • In situ méhnyakrák
• Azok a betegek, akiknek kórtörténetében allogén szövet-/szilárdszerv-transzplantáció szerepel, nem jogosultak erre