Pembrolizumab och BCG-lösning vid behandling av patienter med återkommande icke-muskelinvasiv blåscancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha ett histologiskt dokumenterat återfall av icke-muskelinvasivt blåscancercinom (T1HG, T1HG efter upprepad transuretral resektion [reTUR]) eller BCG-refraktär; om patienten har fått BCG kan de vara Ta, Tis eller T1)

• Patienter måste ha ihållande höggradig sjukdom ELLER vara BCG-refraktära, definierat som antingen:

  • Återfall inom 6 månader efter att ha fått minst 2 kurer av intravesikalt BCG (minst 5 eller 6 induktioner och minst 2 eller 3 underhållsdoser) eller
  • T1 höggradig sjukdom vid den första utvärderingen efter enbart induktion av BCG (minst 5 av 6 induktionsdoser)

• Patienter måste gå med på att tillhandahålla vävnad från arkivbiopsiprover eller nyligen erhållen excisionsbiopsi av en tumörskada

  • OBS: Patienter som inte har tillgängliga prover från tidigare biopsi eller som inte accepterar att tillhandahålla denna vävnad är inte kvalificerade; cytologiska prover kommer inte att vara acceptabla; Tillgängligheten av vävnad måste bekräftas vid registreringstillfället, men det faktiska provet behöver inte tas emot för att kunna slutföra registreringen

• Patienterna måste ha fått en induktionskur med BCG (4-6 veckodoser), oberoende av intervallet sedan senaste behandling; Patienter tillåts ha fått valfritt antal tidigare kemoterapiinstillationer

  • OBS: Patienter kan ha fått intravesikalt interferon tidigare
• Alla patienter måste genomgå avbildning (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) som dokumenterar normala övre urinvägar och frånvaro av lokalt avancerad blåscancer inom 60 dagar före studieregistrering
• Ha en prestationsstatus på 0-2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500 /mcL inom 14 dagar före registrering
• Trombocyter >= 100 000 / mcL inom 14 dagar före registrering
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L inom 14 dagar före registrering
• Serumkreatinin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad (kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard) kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl] ) >= 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN inom 14 dagar före registrering
• Totalt bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN inom 14 dagar före registrering
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X ULN inom 14 dagar före registrering
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia inom 14 dagar före registrering
• Aktiverad PTT (aPTT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia inom 14 dagar före registrering

• Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (t. hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 120 dagar efter avslutad terapi; om en kvinnlig patient skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare;

  • OBS: En FOCBP är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier
  • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi
  • Har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd (och har därför inte varit naturligt postmenopausal på > 12 månader)
• FOCBP måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före mottagandet av den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Patienter måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan registreringen för studien

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi, målinriktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag -14 eller som inte har återhämtat sig (till =< grad 1 eller baslinje) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel är inte kvalificerade

  • Obs: ämnen med =< grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kvalificerar sig för studien
  • Obs: om patienten genomgick en större operation inom 4 veckor före dag -14, måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna enligt PI:s bedömning
• Patienter kanske inte får några andra prövningsmedel inom 4 veckor efter den första behandlingen
• Patienter som har fått en tidigare monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag -14 eller som inte har återhämtat sig (till =< grad 1 eller baslinje) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare är inte kvalificerade

• Patienter som har diagnosen immunbrist (enligt PI) eller som har fått behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-medel inom 2 veckor före studieregistreringen är inte berättigad

  • OBS: patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas i studien; användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) är tillåten
• Patienter som har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MK-3475 är inte berättigade OCH/ELLER patienter som tidigare har exponering för föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MK-3475 är inte berättigade

• Patienter som har dokumentation av en okontrollerad interkurrent sjukdom (som anges i deras medicinska journaler) inklusive, men inte begränsat till något av följande, är inte berättigade

  • Pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association hjärtsjukdom klass III eller IV)
  • Instabil angina pectoris
  • Hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna
  • Instabila hjärtarytmier
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
  • Alla andra sjukdomar eller tillstånd som den behandlande utredaren anser skulle störa studieöverensstämmelsen eller skulle äventyra patientens säkerhet eller studieresultat
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar är inte berättigade
• Patienter som har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som BCG är inte berättigade
• Patienter som har haft en aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 1 vecka före dag -14 är inte berättigade OM de inte är symtomfria och har en negativ odling vid tidpunkten för dosering på dag -14
• Patienter som fått ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före studieregistrering eller som förväntas kräva ett sådant levande försvagat vaccin är inte berättigade; OBS: Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars); patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist) inom 4 veckor före studieregistrering eller någon gång under studien
• Patienter som är kända för att vara (dvs. dokumenterade i medicinska journaler) positiva med humant immunbristvirus (HIV) är inte berättigade
• Patienter med aktiv tuberkulos är inte berättigade

• Patienter med känd aktiv hepatit B (kronisk eller akut, definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C är inte kvalificerade

  • OBS: patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBc Ab] och frånvaro av HBsAg) är berättigade; HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) måste erhållas hos dessa patienter 14 dagar före studieregistrering
  • OBS: patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
• Patienter som har en historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner är inte berättigade
• Patienter med en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel); ersättningsterapi (t. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Patienter med en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel; försökspersoner med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel; försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien; försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien

• Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit är inte berättigade

  • OBS: historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till IFNs, IL-2) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före studieregistrering är inte kvalificerad
• Patienter som tidigare fått behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab) eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig till T-cellssamstimulering eller kontrollpunktsvägar) är inte kvalificerade

• Patienter som har tidigare haft malignitet är inte berättigade; NOTERA följande undantag när patienten har genomgått potentiellt läkande terapi utan bevis för att sjukdomen återkommer under 5 år sedan behandlingen påbörjades

  • Basalcellscancer i huden
  • Skivepitelcancer i huden
  • In situ livmoderhalscancer
• Patienter som har en anamnes på en allogen vävnad/fast organtransplantation är inte berättigade