Pembrolizumab und BCG-Lösung bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch dokumentiertes Rezidiv eines nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinoms (T1HG, T1HG nach wiederholter transurethraler Resektion [reTUR]) oder BCG-refraktär haben; wenn der Patient BCG erhalten hat, können sie Ta, Tis oder T1 sein)

• Die Patienten müssen eine anhaltende hochgradige Erkrankung haben ODER BCG-refraktär sein, definiert als entweder:

  • Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt von mindestens 2 intravesikalen BCG-Zyklen (mindestens 5 oder 6 Induktionen und mindestens 2 oder 3 Erhaltungsdosen) oder
  • Hochgradige T1-Erkrankung bei der ersten Untersuchung nach Induktion BCG allein (mindestens 5 von 6 Induktionsdosen)

• Die Patienten müssen zustimmen, Gewebe aus archivierten Biopsieproben oder neu erhaltenen Exzisionsbiopsien einer Tumorläsion bereitzustellen

  • HINWEIS: Patienten, die keine verfügbaren Proben aus früheren Biopsien haben oder nicht einverstanden sind, dieses Gewebe bereitzustellen, sind nicht berechtigt; zytologische Proben werden nicht akzeptiert; Die Verfügbarkeit von Gewebe muss zum Zeitpunkt der Registrierung bestätigt werden, aber die eigentliche Probe muss nicht eingegangen sein, um die Registrierung abzuschließen

• Die Patienten müssen eine Induktionsbehandlung mit BCG (4-6 Wochendosen) erhalten haben, unabhängig von der Zeitspanne seit der letzten Behandlung; Patienten dürfen eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapie-Instillationen erhalten haben

  • HINWEIS: Patienten haben möglicherweise zuvor intravesikales Interferon erhalten
• Bei allen Patienten muss innerhalb von 60 Tagen vor Studienregistrierung eine Bildgebung (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) durchgeführt werden, die normale obere Harnwege und das Fehlen von lokal fortgeschrittenem Blasenkrebs dokumentiert
• Einen Leistungsstatus von 0-2 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /mcL innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Thrombozyten >= 100.000 / mcL innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Hämoglobin >= 9 g/dL oder >= 5,6 mmol/L innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessen oder berechnet (Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden) Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) ) >= 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 X ULN innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) und Männer müssen der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (z. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach Abschluss der Therapie; Sollte eine Patientin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren;

  • HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt
  • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
  • Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)
• FOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest aufweisen; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Die Patienten müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Studientag -14 eine Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben oder die sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt haben (auf = < Grad 1 oder Ausgangswert), sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und qualifizieren sich für die Studie
  • Hinweis: Wenn der Proband innerhalb von 4 Wochen vor Tag -14 eine größere Operation erhalten hat, muss er sich nach Ermessen des PI angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen erholt haben
• Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis keine anderen Prüfpräparate erhalten
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Studientag -14 einen vorherigen monoklonalen Antikörper erhalten haben oder die sich nicht (auf = < Grad 1 oder Ausgangswert) von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf mehr als 4 Wochen zuvor verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten, bei denen eine Immunschwächediagnose vorliegt (nach Ermessen des PI) oder die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor der Studienregistrierung). nicht berechtigt

  • HINWEIS: Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden; die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-3475 zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt UND/ODER Patienten, die zuvor Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-3475 ausgesetzt waren, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten, die eine Dokumentation einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung haben (wie in ihren Krankenakten vermerkt), einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Cardiac Disease Class III oder IV)
  • Instabile Angina pectoris
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate
  • Instabile Herzrhythmusstörungen
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden
• Schwangere oder stillende Patientinnen sind nicht förderfähig
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BCG zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Tag -14 eine aktive Infektion hatten, die eine systemische Therapie erforderte, sind nicht geeignet, es sei denn, sie sind zum Zeitpunkt der Verabreichung an Tag -14 symptomfrei und haben eine negative Kultur
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Studienregistrierung einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben oder voraussichtlich einen solchen attenuierten Lebendimpfstoff benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt; HINWEIS: Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist) innerhalb von 4 Wochen vor der Studienregistrierung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie (d. h. in Krankenakten dokumentiert) positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind nicht förderfähig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose sind nicht förderfähig

• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C sind nicht teilnahmeberechtigt

  • HINWEIS: Patienten mit einer früheren Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBc Ab] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet; HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) muss bei diesen Patienten 14 Tage vor Studienregistrierung gewonnen werden
  • HINWEIS: Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Patienten mit schweren allergischen, anaphylaktischen oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Substitutionstherapie (zB. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Patienten mit einer dokumentierten Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder einem Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert; Patienten mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel; Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen; Probanden mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz stabil sind, oder Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen

• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis sind nicht teilnahmeberechtigt

  • HINWEIS: Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Die Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFNs, IL-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Studienregistrierung ist nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab) behandelt wurden oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen) sind nicht förderfähig

• Patienten mit einer Vorgeschichte von malignen Erkrankungen sind nicht förderfähig; Bitte beachten Sie die folgenden Ausnahmen, wenn der Patient sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen eines Wiederauftretens dieser Krankheit für 5 Jahre seit Beginn dieser Therapie unterzogen hat

  • Basalzellkarzinom der Haut
  • Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Gebärmutterhalskrebs in situ
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen Gewebe-/festen Organtransplantation sind nicht teilnahmeberechtigt