Pembrolizumab en BCG-oplossing bij de behandeling van patiënten met recidiverende niet-spierinvasieve blaaskanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch gedocumenteerd recidief hebben van niet-spierinvasief blaascarcinoom (T1HG, T1HG na herhaalde transurethrale resectie [reTUR]) of BCG-refractair; als de patiënt BCG heeft gekregen, kunnen dit Ta, Tis of T1 zijn)

• Patiënten moeten aanhoudende hooggradige ziekte hebben OF BCG-refractair zijn, gedefinieerd als:

  • Herhaling binnen 6 maanden na ontvangst van ten minste 2 kuren intravesicale BCG (ten minste 5 of 6 inducties en ten minste 2 of 3 onderhoudsdoses) of
  • T1 hooggradige ziekte bij de eerste evaluatie na inductie BCG alleen (minstens 5 van 6 inductiedoses)

• Patiënten moeten ermee instemmen om weefsel te verstrekken van gearchiveerde biopsiemonsters of nieuw verkregen excisiebiopsie van een tumorlaesie

  • OPMERKING: Patiënten die geen monsters van eerdere biopsie beschikbaar hebben of niet akkoord gaan om dit weefsel te verstrekken, komen niet in aanmerking; cytologische monsters zijn niet acceptabel; beschikbaarheid van weefsel moet worden bevestigd op het moment van registratie, maar het eigenlijke monster hoeft niet te worden ontvangen om de registratie te voltooien

• Patiënten moeten één inductiekuur met BCG hebben gekregen (4-6 wekelijkse doses), ongeacht het interval sinds de laatste behandeling; patiënten mogen een willekeurig aantal eerdere instillaties van chemotherapie hebben gekregen

  • OPMERKING: Patiënten hebben mogelijk eerder intravesicaal interferon gekregen
• Alle patiënten moeten beeldvorming ondergaan (computertomografie [CT]-scan of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]) die de normale bovenste urinewegen en de afwezigheid van lokaal gevorderde blaaskanker documenteert binnen 60 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie
• Een prestatiestatus hebben van 0-2 op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcL binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Bloedplaatjes >= 100.000 / mcL binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Serumcreatinine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekend (creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsnorm) creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl] ) >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Geactiveerde PTT (aPTT) =< 1,5 X ULN tenzij proefpersoon anticoagulantia krijgt, zolang PT of PTT binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie binnen therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (bijv. hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 120 dagen na voltooiing van de therapie; als een vrouwelijke patiënt zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens deelname aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen;

  • OPMERKING: Een FOCBP is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet
  • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
  • Heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden (en is daarom niet van nature postmenopauzaal geweest gedurende > 12 maanden)
• FOCBP moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en de bereidheid hebben om voorafgaand aan de registratie voor het onderzoek een schriftelijke toestemming te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag -14 of die niet zijn hersteld (tot =<graad 1 of baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel, komen niet in aanmerking

  • Let op: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en komen wel in aanmerking voor het onderzoek
  • Opmerking: als proefpersonen binnen 4 weken voorafgaand aan dag -14 een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze naar goeddunken van de PI voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties
• Het is mogelijk dat patiënten binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen
• Patiënten die eerder een monoklonaal antilichaam hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag -14 of die niet zijn hersteld (tot =< graad 1 of baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend, komen niet in aanmerking.

• Patiënten bij wie de diagnose immunodeficiëntie is gesteld (naar goeddunken van de PI) of die behandeld zijn met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-middelen binnen 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie) niet in aanmerking komen

  • OPMERKING: patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen in het onderzoek worden opgenomen; het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) is toegestaan
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK-3475 komen niet in aanmerking EN/OF patiënten die eerder zijn blootgesteld aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK-3475 komen niet in aanmerking

• Patiënten die documentatie hebben van een ongecontroleerde bijkomende ziekte (zoals vermeld in hun medische dossiers), inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende, komen niet in aanmerking

  • Lopende of actieve infectie die systemische behandeling vereist
  • Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association hartziekte klasse III of IV)
  • Instabiele angina pectoris
  • Myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden
  • Onstabiele hartritmestoornissen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van de studie in gevaar zou brengen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als BCG komen niet in aanmerking
• Patiënten die binnen 1 week voorafgaand aan dag -14 een actieve infectie hebben gehad waarvoor systemische therapie nodig is, komen niet in aanmerking, TENZIJ ze symptoomvrij zijn en een negatieve kweek hebben op het moment van toediening op dag -14
• Patiënten die een levend, verzwakt vaccin hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de studieregistratie of die naar verwachting een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zullen hebben, komen niet in aanmerking; OPMERKING: Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen binnen 4 weken voorafgaand aan de studieregistratie of op enig moment tijdens de studie geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist) krijgen
• Patiënten waarvan bekend is dat ze (d.w.z. gedocumenteerd in medische dossiers) positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen niet in aanmerking
• Patiënten met actieve tuberculose komen niet in aanmerking

• Patiënten met bekende actieve hepatitis B (chronisch of acuut; gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C komen niet in aanmerking

  • OPMERKING: patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBc Ab] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking; HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) moet bij deze patiënten 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie worden verkregen
  • OPMERKING: patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten komen niet in aanmerking
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig hadden (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn; proefpersonen met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen zouden een uitzondering op deze regel zijn; proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten; proefpersonen met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek

• Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis komen niet in aanmerking

  • OPMERKING: voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot IFN's, IL-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan de onderzoeksregistratie komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4)-antilichaam (waaronder ipilimumab of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes) komen niet in aanmerking

• Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten komen niet in aanmerking; LET OP de volgende uitzonderingen wanneer de patiënt een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van terugkeer van die ziekte gedurende 5 jaar sinds de start van die therapie

  • Basaalcelcarcinoom van de huid
  • Plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • In situ baarmoederhalskanker
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie komen niet in aanmerking