Pembrolizumab a BCG řešení v léčbě pacientů s recidivujícím neinvazivním karcinomem močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky zdokumentovanou recidivu neinvazivního karcinomu močového měchýře (T1HG, T1HG po opakované transuretrální resekci [reTUR]) nebo BCG refrakterního; pokud pacient dostal BCG, mohou to být Ta, Tis nebo T1)

• Pacienti musí mít přetrvávající onemocnění vysokého stupně NEBO být BCG refrakterní, definované buď jako:

  • Recidiva během 6 měsíců po podání alespoň 2 cyklů intravezikálního BCG (alespoň 5 nebo 6 indukcí a alespoň 2 nebo 3 udržovací dávky) nebo
  • T1 onemocnění vysokého stupně při prvním hodnocení po samotném indukci BCG (alespoň 5 ze 6 indukčních dávek)

• Pacienti musí souhlasit s poskytnutím tkáně z archivních vzorků biopsie nebo nově získané excizní biopsie nádorové léze

  • POZNÁMKA: Pacienti, kteří nemají dostupné vzorky z předchozí biopsie nebo nesouhlasí s poskytnutím této tkáně, nejsou způsobilí; cytologické vzorky nebudou přijatelné; dostupnost tkáně musí být potvrzena při registraci, ale k dokončení registrace nemusí být obdržen skutečný vzorek

• Pacienti musí podstoupit jeden cyklus indukční léčby BCG (4-6 týdenních dávek), bez ohledu na interval od poslední léčby; pacientům je povoleno podstoupit jakýkoli počet předchozích instilací chemoterapie

  • POZNÁMKA: Pacienti mohli dříve dostávat intravezikální interferon
• Všichni pacienti musí mít během 60 dnů před registrací do studie zobrazení (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) dokumentující normální horní močové cesty a nepřítomnost lokálně pokročilého karcinomu močového měchýře
• Mít výkonnostní stav 0–2 na stupnici výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 /mcL během 14 dnů před registrací
• Krevní destičky >= 100 000 / mcL během 14 dnů před registrací
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l během 14 dnů před registrací
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřeno nebo vypočteno (clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu) clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl] ) >= 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN během 14 dnů před registrací
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN během 14 dnů před registrací
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN během 14 dnů před registrací
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií během 14 dnů před registrací
• Aktivovaný PTT (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií během 14 dnů před registrací

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) a muži musí souhlasit s používáním vhodné antikoncepce (např. hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 120 dnů po dokončení terapie; pokud pacientka během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře;

  • POZNÁMKA: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria
  • Neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
  • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)
• FOCBP musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii během 2 týdnů před dnem studie -14 nebo kteří se nezotabili (do =< stupeň 1 nebo výchozí hodnoty) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou, nejsou způsobilí.

  • Poznámka: subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a splňují podmínky pro studii
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před dnem -14, musí se adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací podle uvážení PI
• Během 4 týdnů od první dávky nemusí pacienti dostávat žádné další hodnocené látky
• Pacienti, kteří dostali předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před dnem studie -14 nebo kteří se nezotabili (do =< stupeň 1 nebo výchozí hodnoty) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve, nejsou způsobilí.

• Pacienti s diagnózou imunodeficience (podle uvážení PI) nebo kteří byli léčeni systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF látek během 2 týdnů před registrací do studie jsou není způsobilý

  • POZNÁMKA: Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost); použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-3475, nejsou způsobilí A/NEBO pacienti, kteří byli předtím vystaveni sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-3475, nejsou způsobilí

• Pacienti, kteří mají dokumentaci o nekontrolovaném interkurentním onemocnění (jak je uvedeno v jejich zdravotních záznamech), mimo jiné včetně některé z následujících, nejsou způsobilí

  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV srdeční choroby New York Heart Association)
  • Nestabilní angina pectoris
  • Infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců
  • Nestabilní srdeční arytmie
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakákoli jiná nemoc nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušovaly dodržování studie nebo by ohrozily bezpečnost pacienta nebo koncové body studie
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BCG, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří měli aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu během 1 týdne před dnem -14, nejsou způsobilí, POKUD nejsou bez příznaků a mají negativní kultivaci v době podání v den -14.
• Pacienti, kteří dostali živou oslabenou vakcínu během 4 týdnů před registrací studie nebo se u nich předpokládá, že budou vyžadovat takovou živou oslabenou vakcínu, nejsou způsobilí; POZNÁMKA: Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen); pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před registrací do studie nebo kdykoli během studie
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou (tj. dokumentováno ve zdravotní dokumentaci) pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilé
• Pacienti s aktivní tuberkulózou nejsou způsobilí

• Pacienti se známou aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C nejsou způsobilí

  • POZNÁMKA: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí; HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) musí být u těchto pacientů získána 14 dní před registrací do studie
  • POZNÁMKA: Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Pacienti, kteří mají v anamnéze závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny, nejsou způsobilí.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu během posledních 2 let (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxinem, inzulinem nebo fyziologickou kortikosteroidní substituční léčbou při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Pacienti s dokumentovanou anamnézou klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva; jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla; subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny; subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny

• Pacienti s intersticiální plicní chorobou nebo aktivní neinfekční pneumonitidou v anamnéze nejsou vhodní

  • POZNÁMKA: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, IFN, IL-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před registrací do studie není způsobilá
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolního bodu) nejsou vhodné

• Pacienti, kteří mají v anamnéze předchozí malignitu, nejsou způsobilí; UPOZORŇUJTE na následující výjimky, kdy pacient podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy onemocnění po dobu 5 let od zahájení této terapie

  • Bazaliom kůže
  • Spinocelulární karcinom kůže
  • In situ rakovina děložního čípku
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu, nejsou způsobilí