Pembrolizumab og BCG-opløsning til behandling af patienter med tilbagevendende ikke-muskelinvasiv blærekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have et histologisk dokumenteret tilbagefald af ikke-muskelinvasivt blærecarcinom (T1HG, T1HG efter gentagen transurethral resektion [reTUR]) eller BCG refraktær; hvis patienten har modtaget BCG kan de være Ta, Tis eller T1)

• Patienter skal have vedvarende højgradig sygdom ELLER være BCG-refraktære, defineret som enten:

  • Gentagelse inden for 6 måneder efter at have modtaget mindst 2 kure af intravesikalt BCG (mindst 5 eller 6 induktioner og mindst 2 eller 3 vedligeholdelsesdoser) eller
  • T1 højgradig sygdom ved den første evaluering efter induktion af BCG alene (mindst 5 ud af 6 induktionsdoser)

• Patienter skal acceptere at levere væv fra arkivbiopsiprøver eller nyligt opnået excisionsbiopsi af en tumorlæsion

  • BEMÆRK: Patienter, der ikke har tilgængelige prøver fra tidligere biopsi eller ikke er enige om at levere dette væv, er ikke kvalificerede; cytologiske prøver vil ikke være acceptable; tilgængeligheden af ​​væv skal bekræftes på registreringstidspunktet, men selve prøven skal ikke modtages for at fuldføre registreringen

• Patienterne skal have modtaget et forløb med induktionsbehandling med BCG (4-6 ugentlige doser), uanset intervallet siden sidste behandling; patienter må have modtaget et hvilket som helst antal forudgående kemoterapi-instillationer

  • BEMÆRK: Patienter kan tidligere have modtaget intravesikalt interferon
• Alle patienter skal have billeddannelse (computertomografi [CT]-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]), der dokumenterer normale øvre urinveje og fravær af lokalt fremskreden blærekræft inden for 60 dage før undersøgelsesregistrering
• Har en præstationsstatus på 0-2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL inden for 14 dage før registrering
• Blodplader >= 100.000 / mcL inden for 14 dage før registrering
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L inden for 14 dage før registrering
• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet (kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard) kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl] ) >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN inden for 14 dage før registrering
• Total bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN inden for 14 dage før registrering
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN inden for 14 dage før registrering
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia inden for 14 dage før registrering
• Aktiveret PTT (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia inden for 14 dage før registrering

• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (f. hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 120 dage efter afslutning af terapien; hvis en kvindelig patient bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge;

  • BEMÆRK: En FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier
  • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
  • Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)
• FOCBP skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Patienter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke forud for registrering på undersøgelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag -14, eller som ikke er kommet sig (til =< grad 1 eller baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel, er ikke kvalificerede

  • Bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kvalificerer sig til undersøgelsen
  • Bemærk: hvis forsøgspersonen modtog en større operation inden for 4 uger før dag -14, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne efter PI skøn
• Patienterne får muligvis ikke andre forsøgsmidler inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Patienter, der har modtaget et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag -14, eller som ikke er kommet sig (til =< grad 1 eller baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere, er ikke kvalificerede

• Patienter, som har en diagnose af immundefekt (efter PI's skøn) eller som har modtaget behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-midler inden for 2 uger før undersøgelsesregistreringen er ikke berettiget

  • BEMÆRK: Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan blive inkluderet i undersøgelsen; brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-3475, er ikke kvalificerede OG/ELLER patienter, der tidligere har været udsat for forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-3475, er ikke kvalificerede.

• Patienter, der har dokumentation for en ukontrolleret interkurrent sygdom (som angivet i deres lægejournaler), inklusive, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende, er ikke berettigede

  • Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association hjertesygdom klasse III eller IV)
  • Ustabil angina pectoris
  • Myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder
  • Ustabile hjertearytmier
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener vil forstyrre undersøgelsens overholdelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, er ikke berettigede
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BCG, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har haft en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 1 uge før dag -14, er ikke kvalificerede, MEDMINDRE de er symptomfrie og har en negativ kultur på doseringstidspunktet på dag -14
• Patienter, der modtog en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før undersøgelsesregistrering eller forventes at kræve en sådan levende svækket vaccine, er ikke kvalificerede; BEMÆRK: Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts); patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist) inden for 4 uger før undersøgelsesregistrering eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
• Patienter, der vides at være (dvs. dokumenteret i medicinske journaler) er human immundefektvirus (HIV) positiv ikke kvalificeret
• Patienter med aktiv tuberkulose er ikke berettigede

• Patienter med kendt aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C er ikke kvalificerede

  • BEMÆRK: Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBc Ab] og fravær af HBsAg) er kvalificerede; HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) skal opnås hos disse patienter 14 dage før undersøgelsesregistrering
  • BEMÆRK: Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Patienter, der har en historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner, er ikke kvalificerede
• Patienter med en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Patienter med en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler; forsøgspersoner med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn ville være en undtagelse fra denne regel; forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen; forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjøgrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen

• Patienter med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis er ikke kvalificerede

  • BEMÆRK: historie med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til IFN'er, IL-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før undersøgelsesregistrering er ikke kvalificeret
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab) eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje) er ikke kvalificerede

• Patienter, som tidligere har haft malignitet, er ikke kvalificerede; BEMÆRK venligst følgende undtagelser, når patienten har gennemgået potentielt helbredende terapi uden tegn på, at sygdommen er gentaget i 5 år siden påbegyndelsen af ​​den pågældende terapi

  • Basalcellekarcinom i huden
  • Planocellulært karcinom i huden
  • In situ livmoderhalskræft
• Patienter, der tidligere har haft en allogen vævs-/fastorgantransplantation, er ikke kvalificerede