Pembrolizumab e soluzione BCG nel trattamento di pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una recidiva istologicamente documentata di carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (T1HG, T1HG dopo resezione transuretrale ripetuta [reTUR]) o refrattario al BCG; se il paziente ha ricevuto BCG possono essere Ta, Tis o T1)

• I pazienti devono avere una malattia persistente di alto grado OPPURE essere refrattari al BCG, definiti come:

  • Recidiva entro 6 mesi dalla ricezione di almeno 2 cicli di BCG intravescicale (almeno 5 o 6 induzioni e almeno 2 o 3 dosi di mantenimento) o
  • Malattia di alto grado T1 alla prima valutazione dopo l'induzione con solo BCG (almeno 5 dosi di induzione su 6)

• I pazienti devono accettare di fornire tessuto da campioni bioptici d'archivio o biopsia escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale

  • NOTA: i pazienti che non hanno campioni disponibili da precedenti biopsie o che non acconsentono a fornire questo tessuto non sono idonei; i campioni citologici non saranno accettabili; la disponibilità del tessuto deve essere confermata al momento della registrazione, ma non è necessario ricevere il campione effettivo per completare la registrazione

• I pazienti devono aver ricevuto un ciclo di trattamento di induzione con BCG (4-6 dosi settimanali), indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento; i pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti instillazioni chemioterapiche

  • NOTA: i pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza interferone intravescicale
• Tutti i pazienti devono essere sottoposti a imaging (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) che documenti il ​​normale tratto urinario superiore e l'assenza di carcinoma della vescica localmente avanzato entro 60 giorni prima della registrazione allo studio
• Avere un performance status di 0-2 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL entro 14 giorni prima della registrazione
• Piastrine>= 100.000 / mcL entro 14 giorni prima della registrazione
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L entro 14 giorni prima della registrazione
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE misurata o calcolata (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo gli standard istituzionali) clearance della creatinina (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può anche essere utilizzata al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl] ) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale entro 14 giorni prima della registrazione
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN entro 14 giorni prima della registrazione
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN entro 14 giorni prima della registrazione
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti entro 14 giorni prima della registrazione
• PTT attivato (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti entro 14 giorni prima della registrazione

• Le donne in età fertile (FOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (ad es. metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 120 giorni dopo il completamento della terapia; se una paziente rimane incinta o sospetta di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante;

  • NOTA: Un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri
  • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
  • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)
• FOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno -14 dello studio o che non si sono ripresi (fino a =< grado 1 o basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza non sono idonei

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e si qualificano per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima del giorno -14, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze a discrezione del PI
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno -14 dello studio o che non si sono ripresi (fino a =< grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima non sono idonei

• I pazienti che hanno una diagnosi di immunodeficienza (a discrezione del PI) o che hanno ricevuto un trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF entro 2 settimane prima della registrazione allo studio sono non ammissibile

  • NOTA: possono essere arruolati nello studio pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. dose singola di desametasone per la nausea); è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (p. es., fludrocortisone).
• I pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-3475 non sono idonei E/O i pazienti che hanno avuto una precedente esposizione a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-3475 non sono idonei

• I pazienti che hanno la documentazione di una malattia intercorrente incontrollata (come indicato nelle loro cartelle cliniche) incluso, ma non limitato a uno dei seguenti, non sono ammissibili

  • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association)
  • Angina pectoris instabile
  • Infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti
  • Aritmie cardiache instabili
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga interferirebbe con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• Le pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento non sono idonee
• I pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al BCG non sono idonei
• I pazienti che hanno avuto un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 1 settimana prima del giorno -14 non sono idonei A MENO CHE non siano privi di sintomi e abbiano una coltura negativa al momento della somministrazione del giorno -14
• I pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della registrazione dello studio o si prevede che richiederanno tale vaccino vivo attenuato non sono idonei; NOTA: la vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato (ad es. FluMist) nelle 4 settimane precedenti la registrazione allo studio o in qualsiasi momento durante lo studio
• Pazienti noti per essere (ad es. documentato in cartella clinica) non sono idonei al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• I pazienti con tubercolosi attiva non sono ammissibili

• Pazienti con epatite B attiva nota (cronica o acuta; definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C non sono ammissibili

  • NOTA: i pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBc Ab] e assenza di HBsAg) sono idonei; L'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV deve essere ottenuto in questi pazienti 14 giorni prima della registrazione allo studio
  • NOTA: i pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• I pazienti che hanno una storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione non sono ammissibili
• Pazienti con una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Pazienti con una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori; i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti sarebbero un'eccezione a questa regola; i soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio; i soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio

• I pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva non sono idonei

  • NOTA: è consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Il trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a IFN, IL-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima della registrazione dello studio non è ammissibile
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint) non sono ammissibili

• I pazienti che hanno una storia di precedente tumore maligno non sono ammissibili; si prega di NOTARE le seguenti eccezioni quando il paziente è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia per 5 anni dall'inizio di tale terapia

  • Carcinoma basocellulare della pelle
  • Carcinoma a cellule squamose della pelle
  • Cancro cervicale in situ
• I pazienti che hanno una storia di trapianto allogenico di tessuto/organo solido non sono idonei