Roztwór pembrolizumabu i BCG w leczeniu pacjentów z nawrotowym nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie nawrót nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego (T1HG, T1HG po powtórnej resekcji przezcewkowej [reTUR]) lub oporności na BCG; jeśli pacjent otrzymał BCG, mogą to być Ta, Tis lub T1)

• Pacjenci muszą mieć utrzymującą się chorobę wysokiego stopnia LUB być oporni na BCG, zdefiniowaną jako:

  • Nawrót w ciągu 6 miesięcy od otrzymania co najmniej 2 kursów BCG dopęcherzowo (co najmniej 5 lub 6 indukcji i co najmniej 2 lub 3 dawki podtrzymujące) lub
  • Choroba wysokiego stopnia T1 przy pierwszej ocenie po indukcji Sama BCG (co najmniej 5 z 6 dawek indukujących)

• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na dostarczenie tkanki z archiwalnych próbek biopsyjnych lub nowo uzyskanej biopsji wycinającej zmiany nowotworowej

  • UWAGA: Pacjenci, którzy nie mają dostępnych próbek z poprzedniej biopsji lub nie zgadzają się na dostarczenie tej tkanki, nie kwalifikują się; próbki cytologiczne nie będą akceptowane; dostępność tkanki musi zostać potwierdzona w momencie rejestracji, ale nie jest konieczne otrzymanie samej próbki w celu zakończenia rejestracji

• Pacjenci musieli otrzymać jeden kurs leczenia indukcyjnego BCG (4-6 tygodniowych dawek), niezależnie od odstępu czasu od ostatniego leczenia; pacjenci mogą otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych wlewek chemioterapii

  • UWAGA: Pacjenci mogli otrzymać wcześniej interferon dopęcherzowy
• Wszyscy pacjenci muszą mieć wykonane badania obrazowe (tomografia komputerowa [CT] lub rezonans magnetyczny [MRI]) dokumentujące prawidłowe górne drogi moczowe i brak miejscowo zaawansowanego raka pęcherza moczowego w ciągu 60 dni przed rejestracją do badania
• Mieć stan sprawności 0-2 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 /mcL w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Płytki >= 100 000 / mcL w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X górna granica normy (GGN) LUB zmierzone lub obliczone (klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji) klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl] ) >= 60 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Aktywowany PTT (aPTT) =< 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów w ciągu 14 dni przed rejestracją

• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (np. hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencji) przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu oraz przez 120 dni po zakończeniu terapii; jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego;

  • UWAGA: FOCBP to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:
  • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
  • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy)
• FOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Pacjenci muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody przed rejestracją do badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem badania -14 lub którzy nie wyzdrowieli (do =< stopnia 1 lub wartości wyjściowej) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem, nie kwalifikują się

  • Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i kwalifikują się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed dniem -14, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach według uznania PI
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem badania -14 lub którzy nie wyzdrowieli (do stopnia =< stopnia 1 lub wartości początkowej) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej, nie kwalifikują się

• Pacjenci, u których rozpoznano niedobór odporności (według uznania PI) lub którzy otrzymali leczenie systemowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizon, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i środki anty-TNF w ciągu 2 tygodni przed rejestracją do badania) są nie kwalifikuje się

  • UWAGA: do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności); dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu)
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK-3475, nie kwalifikują się ORAZ/LUB pacjenci, którzy mieli wcześniej kontakt ze związkami o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK-3475, nie kwalifikują się

• Pacjenci, którzy mają dokumentację niekontrolowanej współistniejącej choroby (zgodnie z zapisami w dokumentacji medycznej), w tym między innymi którekolwiek z poniższych, nie kwalifikują się

  • Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg New York Heart Association)
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • Niestabilne zaburzenia rytmu serca
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Wszelkie inne choroby lub stany, które według prowadzącego badacza mogłyby zakłócić zgodność badania lub zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania
• Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią, nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do BCG, nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których wystąpiła aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 1 tygodnia przed dniem -14, nie kwalifikują się, CHYBA że nie mają objawów i mają ujemny wynik posiewu w momencie podania dawki w dniu -14
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania lub przewiduje się, że będą wymagać takiej żywej atenuowanej szczepionki, nie kwalifikują się; UWAGA: Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca); pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania lub w dowolnym momencie w trakcie badania
• Pacjenci, o których wiadomo, że są (tj. udokumentowane w dokumentacji medycznej) zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się
• Pacjenci z czynną gruźlicą nie kwalifikują się

• Pacjenci ze znanym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym; definiowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C nie kwalifikują się

  • UWAGA: kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg); U tych pacjentów należy pobrać kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV na 14 dni przed rejestracją badania
  • UWAGA: pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiły ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne, nie kwalifikują się
• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci z udokumentowaną historią klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych; osoby z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą byłyby wyjątkiem od tej reguły; osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania; osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczane z badania

• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie lub aktywnym, niezakaźnym zapaleniem płuc nie kwalifikują się

  • UWAGA: dopuszczalny jest wywiad popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi IFN, IL-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rejestracją badania nie kwalifikuje się
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałami przeciw cytotoksycznym antygenom 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem) lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek ukierunkowany specyficznie na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych) nie kwalifikują się

• Pacjenci, u których w przeszłości występował nowotwór złośliwy, nie kwalifikują się; proszę ZWRÓCIĆ UWAGĘ na następujące wyjątki, gdy pacjent przeszedł terapię potencjalnie leczniczą bez objawów nawrotu tej choroby przez 5 lat od rozpoczęcia tej terapii

  • Rak podstawnokomórkowy skóry
  • Rak płaskonabłonkowy skóry
  • Rak szyjki macicy in situ
• Pacjenci, u których w przeszłości wykonano alogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego, nie kwalifikują się