Prexasertib 治疗患有复发性或难治性实体瘤的儿科患者
2023年12月18日 更新者：Children's Oncology Group
LY2606368（Prexasertib Mesylate 一水合物）一种 CHK1/2 抑制剂在患有复发性或难治性实体瘤（包括 CNS 肿瘤）的儿科患者中的 1 期研究
该 I 期试验研究了 prexasertib 在治疗实体瘤儿科患者时的副作用和最佳剂量，这些实体瘤在一段时间后肿瘤无法检测到或对治疗无反应后复发。
检查点激酶 1 抑制剂 LY2606368 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
研究概览
地位
完全的
详细说明
主要目标：
I. 估计 prexasertib (LY2606368) 的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 2 期剂量，作为 28 天周期的每 14 天静脉内 (IV) 输注超过 60 分钟，用于复发性或难治性儿童实体瘤。
二。 定义和描述按此时间表给药的 LY2606368 的毒性。
三、 表征 LY2606368 在患有复发性或难治性癌症的儿童中的药代动力学。
次要目标：
I. 在1期研究范围内初步确定LY2606368的抗肿瘤活性。
二。 使用免疫组织化学检查实体瘤儿科患者的存档肿瘤组织中检查点激酶 (CHK)1/2 的表达状态。
三、 评估肿瘤组织中肿瘤蛋白 53 (Trp53) 的缺失和/或突变，作为 Chk1 抑制的潜在生物标志物。
四、 为了评估 Chk1 和 H2A 组蛋白家族的自磷酸化，外周血单核细胞中的成员 x (H2AX) 作为 LY2606368 活性的潜在药效学标志物。
大纲：这是一项剂量递增研究。
患者在第 1 天和第 15 天接受超过 60 分钟的 prexasertib IV。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 13 个疗程。
完成研究治疗后，定期对患者进行随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
30
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35233
- Children's Hospital of Alabama
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85016
- Phoenix Childrens Hospital
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Orange、California、美国、92868
- Children's Hospital of Orange County
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San Francisco、California、美国、94158
- UCSF Medical Center-Mission Bay
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta - Egleston
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Lurie Children's Hospital-Chicago
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Riley Hospital for Children
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- C S Mott Children's Hospital
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-
Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota/Masonic Cancer Center
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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New York
-
New York、New York、美国、10032
- NYP/Columbia University Medical Center/Herbert Irving Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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-
Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- Saint Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
1年 至 21年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患有复发性或难治性实体瘤（包括中枢神经系统（CNS）肿瘤）的患者符合条件；患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证，但患有固有脑干肿瘤、视神经通路神经胶质瘤的患者或患有松果体肿瘤和脑脊液 (CSF) 升高或血清肿瘤标志物包括甲胎蛋白或 β 的患者除外-人绒毛膜促性腺激素 (HCG)
- 患者必须患有可测量或可评估的疾病
- 患者当前的疾病状态必须是一种没有已知的治愈疗法或疗法被证明可以延长生存期和可接受的生活质量的疾病状态
对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky >= 50%，对于年龄 >< 16 岁的患者，Lansky >= 50
- 注意：CNS 肿瘤患者的神经功能缺损必须在研究入组前至少 7 天相对稳定；由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者，将被视为可以走动以评估绩效评分
患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复，并且必须在入组前满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间；如果在规定的时间范围后，符合规定的资格标准，例如 血细胞计数标准，患者被认为已充分康复
细胞毒性化疗或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物；这个间隔的持续时间必须在入学前与研究主席和研究分配的研究协调员讨论
- >= 最后一次细胞毒性或骨髓抑制化疗后 21 天（如果之前使用过亚硝基脲，则为 42 天）
- 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如 与血小板减少或绝对中性粒细胞计数 [ANC] 计数无关）：> = 7 天必须从最后一次给药开始；这个间隔的持续时间必须在入学前与研究主席和研究分配的研究协调员讨论
- 抗体：>= 21 天必须从输注最后一剂抗体后过去，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到等级 =< 1
- 皮质类固醇：如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次服用皮质类固醇后必须 >= 14 天
- 造血生长因子：自上次服用长效生长因子（例如 pegfilgrastim）或短效生长因子7天；对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后；这个间隔的持续时间必须与研究主席和研究分配的研究协调员讨论
- 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后必须超过 21 天
干细胞输注（有或没有全身照射 [TBI]）：
- 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括供体淋巴细胞输注 (DLI) 或加强输注：输注后必须 >= 84 天，并且没有移植物抗宿主病的证据（移植物抗宿主病）
- 自体干细胞输注，包括加强输注：完成后必须 >= 42 天
- 细胞疗法：自完成任何类型的细胞疗法（例如， 修饰的 T 细胞、自然杀伤 [NK] 细胞、树突状细胞等）
- X 射线 (XRT)/包括质子的外束照射：>= 局部 XRT 后必须经过 14 天； >= TBI 后 150 天，颅脊髓 XRT 或如果辐射 >= 骨盆的 50%； >= 42 天，如果其他大量骨髓 (BM) 辐射
- 放射性药物治疗（例如，放射性标记抗体、131 碘间碘苯甲基胍 [131I-MIBG]）：>= 42 天后必须经过全身性放射性药物治疗
- 患者之前不得接触过 LY2606368
对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者：
- 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3
- 血小板计数 >= 75,000/mm^3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
- 基线时血红蛋白 >= 8.0 g/dl（可能接受浓缩红细胞 [PRBC] 输血）
- 患有已知骨髓转移性疾病的患者将有资格参加研究，前提是他们符合血细胞计数（可以接受输血，前提是他们不知道对红细胞或血小板输注有抵抗力）；这些患者将无法评估血液学毒性；对于研究的剂量递增部分，每组 6 名患者中至少有 5 名必须可评估血液学毒性；如果观察到剂量限制性血液学毒性，则所有随后入组的患者都必须可评估血液学毒性
肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70ml/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：
- 年龄：最大血清肌酐 (mg/dL)
- 1 至 < 2 岁：0.6（男性和女性）
- 2 至 < 6 岁：0.8（男性和女性）
- 6 至 < 10 岁：1 名（男性和女性）
- 10 至 < 13 岁：1.2（男性和女性）
- 13 至 < 16 岁：1.5（男性），1.4（女性）
- >= 16 岁：1.7（男），1.4（女）
- 胆红素（结合 + 未结合）=< 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)
- 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）=< 135 U/L (3x ULN)；出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L
- 血清白蛋白 >= 2 g/dL
- 超声心动图的缩短分数 >= 27%，或门控放射性核素研究的射血分数 >= 50%
校正后的 QT (QTc) =< 480 毫秒
- 注意：患者应避免合并使用已知或怀疑会延长 QTc 间期或引起尖端扭转型室性心动过速的药物；如果可能，应考虑替代药物
- 正在接受延长 QTc 药物的患者如果药物是必需的且没有替代品可用，则符合条件
- 如果服用抗惊厥药且控制良好，则可以入组患有癫痫症的患者
- 先前治疗引起的神经系统疾病（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v]4）必须 =< 2 级
- 对于中枢神经系统肿瘤患者，任何基线神经功能缺陷（包括癫痫发作）在开始研究治疗之前必须稳定至少一周
- 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书；同意，在适当的时候，将根据机构准则获得
- 组织块或载玻片必须在可用的情况下发送；如果组织块或幻灯片不可用，必须在研究注册前通知研究主席
排除标准：
- 孕妇或哺乳期妇女将不会参加这项研究；必须对月经后期的女孩进行妊娠试验；具有生殖潜力的男性或女性不得参与，除非他们同意在参与本研究期间和参与本研究后的 3 个月内使用有效的避孕方法；禁欲是一种可接受的避孕方法
- 皮质类固醇：接受皮质类固醇的患者必须在入组前至少 7 天服用稳定或递减剂量的皮质类固醇；如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，自上次服用皮质类固醇以来必须 >= 14 天
- 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件
- 抗癌药物：目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合资格
- 移植后抗 GVHD 药物：正在接受环孢菌素、他克莫司或其他药物以预防骨髓移植后移植物抗宿主病的患者不符合本试验的资格
- 强 CYP1A2 抑制剂：患者在入组前至少 7 天不得接受强 CYP1A2 抑制剂（环丙沙星、氟伏沙明、扎鲁司特），并且在研究期间不得接受这些药物
- 感染不受控制的患者不符合条件
- 先前接受过实体器官移植的患者不符合条件
- 因与 LY2606368 或其制剂具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者不符合资格
- 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（prexasertib）
患者在第 1 天和第 15 天接受超过 60 分钟的 prexasertib IV。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 13 个疗程。
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相关研究
鉴于IV
其他名称：
相关研究
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Prexasertib 的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：最长 28 天
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由国家癌症研究所 (NCI) CTCAE 4.0 版评估的 prexasertib 的最大耐受剂量或推荐的 2 期剂量定义为在第 1 周期中不到三分之一的患者经历剂量限制性毒性的最大剂量
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最长 28 天
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Prexasertib 出现剂量限制性毒性 (DLT) 的患者数量
大体时间：最长 28 天
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按剂量水平和研究部分划分的接受 Prexasertib DLT 治疗的患者人数。
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最长 28 天
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Prexasertib 浓度时间曲线下的面积
大体时间：长达 8 小时
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按剂量水平和研究部分在输注后第 1 天 1、1.5、2、4 和 8 小时评估 prexasertib 浓度随时间曲线下的中位（最小、最大）面积
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长达 8 小时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Prexasertib 的抗肿瘤活性
大体时间：长达 2 年
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使用 RECIST 指南 1.1 版获得缓解 (CR/PR) 的可评价患者数量，包括 CR：所有靶病灶和非靶病灶消失； PR：按剂量水平和研究部分划分的目标病灶直径总和至少减少 30%
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长达 2 年
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CHK1/2 表达状态
大体时间：长达 2 年
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以四分位数定义的具有 CHK1/2 表达的肿瘤细胞百分比表示具有 CHK1/2 表达的患者数量。
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长达 2 年
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肿瘤组织中的 TP53 缺失和/或突变作为 Chk1 抑制的潜在生物标志物
大体时间：长达 2 年
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具有 TP53 缺失和/或 Trp53 突变的患者数量（按四分位数定义的具有 TP53 缺失和/或 Trp53 突变的肿瘤细胞百分比）。
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长达 2 年
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CHK1 和 H2AX 的自磷酸化
大体时间：长达 2 年
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按剂量水平和研究部分划分的外周血单核细胞中 CHK1 和 H2AX 自身磷酸化的中值（最小、最大）。
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长达 2 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Cynthia J Wetmore、COG Phase I Consortium
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年2月27日
初级完成 (实际的)
2019年12月31日
研究完成 (实际的)
2021年3月31日
研究注册日期
首次提交
2016年6月15日
首先提交符合 QC 标准的
2016年6月21日
首次发布 (估计的)
2016年6月22日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2023年12月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年12月18日
最后验证
2023年12月1日
更多信息
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