Prexasertib en el tratamiento de pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes con tumores sólidos recurrentes o refractarios, incluidos los tumores del sistema nervioso central (SNC), son elegibles; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída, excepto en pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico, gliomas de la vía óptica o en pacientes con tumores pineales y elevaciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) o marcadores tumorales séricos, incluidos alfa-fetoproteína o beta -gonadotropina coriónica humana (HCG)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.

• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años

  • Nota: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber sido relativamente estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción; si después del plazo requerido, se cumplen los criterios de elegibilidad definidos, p. criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción

    • >= 21 días después de la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora (42 días si nitrosourea previa)
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. no asociado con recuento reducido de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos [ANC]): >= 7 días deben haber transcurrido desde la última dosis del agente; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
  • Factores de crecimiento hematopoyético: deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta; para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio
  • Interleucinas, interferones y citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días deben haber transcurrido desde la finalización de las interleucinas, interferón o citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: deben haber transcurrido >= 84 días después de la infusión y no hay evidencia de enfermedad de injerto contra huésped ( EICH)
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: deben haber transcurrido >= 42 días después de la finalización
  • Terapia celular: deben haber transcurrido >= 42 días desde la finalización de cualquier tipo de terapia celular (p. células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Rayos X (XRT)/irradiación de haz externo, incluidos los protones: deben haber transcurrido >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de médula ósea (MO)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, 131 yodo metayodobencilguanidina [131I-MIBG]): deben haber transcurrido >= 42 días desde la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a LY2606368

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
  • Recuento de plaquetas >= 75 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dl al inicio (pueden recibir transfusiones de concentrados de glóbulos rojos [PRBC])
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los conteos sanguíneos (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas); estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica; al menos 5 de cada cohorte de 6 pacientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica para la parte de aumento de dosis del estudio; si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica

• Depuración de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

  • Edad: creatinina sérica máxima (mg/dL)
  • 1 a < 2 años: 0,6 (masculino y femenino)
  • 2 a < 6 años: 0,8 (masculino y femenino)
  • 6 a < 10 años: 1 (masculino y femenino)
  • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino y femenino)
  • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino), 1,4 (femenino)
  • >= 16 años: 1,7 (masculino), 1,4 (femenino)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Transaminasa de glutamato piruvato en suero (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 U/L (3x LSN); para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Albúmina sérica >= 2 g/dL
• Fracción de acortamiento de >= 27 % por ecocardiograma, o fracción de eyección de >= 50 % por estudio de radionúclidos sincronizados

• QT corregido (QTc) =< 480 ms

  • Nota: Los pacientes deben evitar la medicación concomitante conocida o sospechosa de prolongar el intervalo QTc o causar Torsades De Pointes; Si es posible, se deben considerar agentes alternativos
  • Los pacientes que reciben medicamentos que prolongan el QTc son elegibles si el medicamento es necesario y no hay alternativas disponibles.
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y están bien controlados.
• Los trastornos del sistema nervioso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v]4) resultantes de una terapia previa deben ser =< grado 2
• Para los pacientes con tumores del SNC, cualquier déficit neurológico inicial, incluidas las convulsiones, debe permanecer estable durante al menos una semana antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales
• Se deben enviar bloques de tejido o portaobjetos si están disponibles; si los bloques de tejido o los portaobjetos no están disponibles, se debe notificar al presidente del estudio antes de la inscripción en el estudio

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio; se deben obtener pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas; los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo efectivo durante y durante los 3 meses posteriores a la participación en este estudio; la abstinencia es un método anticonceptivo aceptable
• Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides deben haber recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción; si se usa para modificar los eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles
• Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente están recibiendo otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Agentes anti-GVHD después del trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Inhibidores potentes de CYP1A2: los pacientes no deben haber recibido inhibidores potentes de CYP1A2 (ciprofloxacina, fluvoxamina, zafirlukast) durante al menos 7 días antes de la inscripción y no deben recibirlos durante la duración del estudio.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a LY2606368 o a su formulación no son elegibles.
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.