Prexasertib nel trattamento di pazienti pediatrici con tumori solidi ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione:

• Sono ammissibili i pazienti con tumori solidi ricorrenti o refrattari, compresi i tumori del sistema nervoso centrale (SNC); i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva, tranne nei pazienti con tumori intrinseci del tronco encefalico, gliomi delle vie ottiche o nei pazienti con tumori pineali e innalzamento del liquido cerebrospinale (CSF) o marcatori tumorali sierici tra cui alfa-fetoproteina o beta -gonadotropina corionica umana (HCG)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile

• Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni

  • Nota: i deficit neurologici nei pazienti con tumori del sistema nervoso centrale devono essere stati relativamente stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento; se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri di ammissibilità definiti sono soddisfatti, ad es. criteri dell'emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il coordinatore della ricerca assegnata prima dell'immatricolazione

    • >= 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia citotossica o mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea)
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es. non associato a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): devono essere trascorsi >= 7 giorni dall'ultima dose dell'agente; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e il coordinatore della ricerca assegnata prima dell'immatricolazione
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
  • Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra e con il coordinatore della ricerca
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): devono essere trascorsi >= 21 giorni dal completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]):

    • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa l'infusione di linfociti del donatore (DLI) o l'infusione boost: devono essere trascorsi >= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite ( GVHD)
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 42 giorni devono essere trascorsi dopo il completamento
  • Terapia cellulare: devono essere trascorsi >= 42 giorni dal completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Raggi X (XRT)/irradiazione di fasci esterni inclusi i protoni: devono essere trascorsi >= 14 giorni dopo l'XRT locale; >= 150 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, 131 iodio metaiodobenzilguanidina [131I-MIBG]): devono essere trascorsi >= 42 giorni dalla terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione a LY2606368

• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo:

  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
  • Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
  • Emoglobina >= 8,0 g/dl al basale (può ricevere trasfusioni di globuli rossi concentrati [PRBC])
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i conteggi ematici (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine); questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica; almeno 5 di ogni coorte di 6 pazienti devono essere valutabili per tossicità ematologica per la parte di aumento della dose dello studio; se si osserva tossicità ematologica dose-limitante, tutti i successivi pazienti arruolati devono essere valutabili per tossicità ematologica

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età: creatinina sierica massima (mg/dL)
  • da 1 a < 2 anni: 0,6 (maschi e femmine)
  • da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi e femmine)
  • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio e femmina)
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi e femmine)
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi), 1,4 (femmine)
  • >= 16 anni: 1.7 (maschi), 1.4 (femmine)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierico (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 135 U/L (3x ULN); ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Albumina sierica >= 2 g/dL
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione >= 50% mediante studio radionuclide controllato

• QT corretto (QTc) =< 480 msec

  • Nota: i pazienti devono evitare farmaci concomitanti noti o sospettati di prolungare l'intervallo QTc o causare torsioni di punta; Se possibile, dovrebbero essere presi in considerazione agenti alternativi
  • I pazienti che ricevono farmaci che prolungano il QTc sono idonei se il farmaco è necessario e non sono disponibili alternative
• I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati
• I disturbi del sistema nervoso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]4) risultanti da una precedente terapia devono essere =< grado 2
• Per i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale, qualsiasi deficit neurologico al basale, comprese le convulsioni, deve essere stabile per almeno una settimana prima di iniziare il trattamento in studio
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto; il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo gli indirizzi istituzionali
• I blocchi di tessuto oi vetrini devono essere inviati se disponibili; se i blocchi di tessuto o i vetrini non sono disponibili, la sedia dello studio deve essere informata prima dell'iscrizione allo studio

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio; i test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono dopo il menarca; maschi o femmine con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace sia durante che per 3 mesi dopo la partecipazione a questo studio; l'astinenza è un metodo contraccettivo accettabile
• Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi devono aver assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento; se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
• Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• Agenti anti-GVHD post-trapianto: i pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
• Forti inibitori del CYP1A2: i pazienti non devono aver ricevuto forti inibitori del CYP1A2 (ciprofloxacina, fluvoxamina, zafirlukast) per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento e non devono riceverli per la durata dello studio
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• Non sono ammissibili i pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a LY2606368 o alla sua formulazione
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili