Prexasertib dans le traitement des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients atteints de tumeurs solides récurrentes ou réfractaires, y compris les tumeurs du système nerveux central (SNC), sont éligibles ; les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute, sauf chez les patients atteints de tumeurs intrinsèques du tronc cérébral, de gliomes des voies optiques ou chez les patients atteints de tumeurs pinéales et d'élévations du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou des marqueurs tumoraux sériques, y compris l'alpha-fœtoprotéine ou la bêta -gonadotrophine chorionique humaine (HCG)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• L'état actuel de la maladie du patient doit être un état pour lequel il n'y a pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable

• Karnofsky >= 50% pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients =< 16 ans

  • Remarque : Les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs du SNC doivent avoir été relativement stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude ; les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription ; si après le délai requis, les critères d'éligibilité définis sont remplis, par ex. critères de numération globulaire, le patient est considéré comme ayant récupéré de manière adéquate

  • Chimiothérapie cytotoxique ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche affecté à l'étude avant l'inscription

    • >= 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique ou myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée)
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par ex. non associé à une diminution de la numération plaquettaire ou absolue des neutrophiles [ANC] : > 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'agent ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche affecté à l'étude avant l'inscription
  • Anticorps : >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade =< 1
  • Corticostéroïdes : s'ils sont utilisés pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. pegfilgrastim) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action ; pour les agents ayant des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la durée pendant laquelle les événements indésirables sont connus ; la durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude et le coordinateur de recherche assigné à l'étude
  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la fin des interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques)

  • Infusions de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale [TBI]) :

    • Greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches, ou toute perfusion de cellules souches, y compris la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) ou la perfusion de rappel : >= 84 jours doivent s'être écoulés après la perfusion, et aucun signe de réaction du greffon contre l'hôte ( GVHD)
    • Perfusion de cellules souches autologues, y compris la perfusion de rappel : >= 42 jours doivent s'être écoulés après la fin
  • Thérapie cellulaire : >= 42 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de tout type de thérapie cellulaire (par ex. cellules T modifiées, cellules tueuses naturelles [NK], cellules dendritiques, etc.)
  • Rayons X (XRT)/irradiation par faisceau externe, y compris les protons : > 14 jours doivent s'être écoulés après la XRT locale ; >= 150 jours après TBI, XRT craniospinal ou si irradiation à >= 50 % du bassin ; >= 42 jours si autre rayonnement substantiel de la moelle osseuse (MO)
  • Traitement radiopharmaceutique (par exemple, anticorps radiomarqué, 131 iode métaiodobenzylguanidine [131I-MIBG]) : >= 42 jours doivent s'être écoulés depuis le traitement radiopharmaceutique administré par voie systémique
  • Les patients ne doivent pas avoir été préalablement exposés au LY2606368

• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse :

  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/mm^3
  • Numération plaquettaire> = 75 000 / mm ^ 3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
  • Hémoglobine> = 8,0 g / dl au départ (peut recevoir des transfusions de concentré de globules rouges [PRBC])
• Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux numérations globulaires (peuvent recevoir des transfusions à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes); ces patients ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique ; au moins 5 de chaque cohorte de 6 patients doivent être évaluables pour la toxicité hématologique pour la partie d'escalade de dose de l'étude ; si une toxicité hématologique limitant la dose est observée, tous les patients suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique

• Clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) > 70 ml/min/1,73 m^2 ou créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

  • Âge : créatinine sérique maximale (mg/dL)
  • 1 à < 2 ans : 0,6 (homme et femme)
  • 2 à < 6 ans : 0,8 (homme et femme)
  • 6 à < 10 ans : 1 (homme et femme)
  • 10 à < 13 ans : 1,2 (homme et femme)
  • 13 à < 16 ans : 1,5 (homme), 1,4 (femme)
  • >= 16 ans : 1,7 (homme), 1,4 (femme)
• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 135 U/L (3x LSN) ; aux fins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L
• Albumine sérique >= 2 g/dL
• Fraction de raccourcissement >= 27 % par échocardiogramme, ou fraction d'éjection >= 50 % par étude de radionucléide synchronisée

• QT corrigé (QTc) =< 480 msec

  • Remarque : Les patients doivent éviter les médicaments concomitants connus ou soupçonnés d'allonger l'intervalle QTc ou de provoquer des torsades de pointes ; Si possible, des agents alternatifs doivent être envisagés
  • Les patients qui reçoivent des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc sont éligibles si le médicament est nécessaire et qu'aucune alternative n'est disponible
• Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils sont sous anticonvulsivants et bien contrôlés
• Les troubles du système nerveux (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4) résultant d'un traitement antérieur doivent être =< grade 2
• Pour les patients atteints de tumeurs du SNC, tout déficit neurologique de base, y compris les convulsions, doit être stable pendant au moins une semaine avant le début du traitement à l'étude
• Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit ; l'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Des blocs de tissus ou des lames doivent être envoyés si disponibles ; si les blocs de tissus ou les lames ne sont pas disponibles, le directeur de l'étude doit être informé avant l'inscription à l'étude

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude ; des tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques; les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace à la fois pendant et pendant les 3 mois suivant leur participation à cette étude ; l'abstinence est une méthode de contraception acceptable
• Corticostéroïdes : les patients recevant des corticostéroïdes doivent avoir reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription ; si utilisé pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde
• Médicaments expérimentaux : les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles
• Agents anticancéreux : les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles
• Agents anti-GVHD post-transplantation : les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la réaction du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai
• Inhibiteurs puissants du CYP1A2 : les patients ne doivent pas avoir reçu d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (ciprofloxacine, fluvoxamine, zafirlukast) pendant au moins 7 jours avant l'inscription et ne doivent pas en recevoir pendant la durée de l'étude.
• Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles
• Les patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles
• Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à LY2606368 ou à sa formulation ne sont pas éligibles
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles