Preksasertyb w leczeniu pacjentów pediatrycznych z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Kwalifikują się pacjenci z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN); pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z guzami pnia mózgu, glejakami nerwu wzrokowego lub pacjentami z guzami szyszynki i podwyższonym poziomem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) lub markerami nowotworowymi w surowicy, w tym alfa-fetoproteiną lub beta -ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia

• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 50 dla pacjentów =< 16 lat

  • Uwaga: Deficyty neurologiczne u pacjentów z guzami OUN muszą być stosunkowo stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania; pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą osiągnąć następujący minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem do badania; jeżeli po wymaganym terminie spełnione zostaną określone kryteria kwalifikowalności, np. kryteriów morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał w wystarczającym stopniu

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne leki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne; czas trwania tej przerwy musi zostać omówiony z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania przed rejestracją

    • >= 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii cytotoksycznej lub mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofilów [ANC]): >= musiało upłynąć 7 dni od ostatniej dawki leku; czas trwania tej przerwy musi zostać omówiony z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania przed rejestracją
  • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięta do stopnia =< 1
  • Kortykosteroidy: jeśli są stosowane w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, musi upłynąć >= 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidu
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni musi upłynąć od ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań przydzielonym do badania
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni musi upłynąć od zakończenia podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniania całego ciała [TBI]):

    • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dowolna infuzja komórek macierzystych, w tym infuzja limfocytów dawcy (DLI) lub infuzja przypominająca: >= 84 dni muszą upłynąć od infuzji i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi ( GVHD)
    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 42 dni muszą upłynąć od zakończenia
  • Terapia komórkowa: >= 42 dni muszą upłynąć od zakończenia dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane limfocyty T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.)
  • Promieniowanie rentgenowskie (XRT)/promieniowanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 14 dni musi upłynąć od miejscowego XRT; >= 150 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniowania >= 50% miednicy; >= 42 dni w przypadku innego istotnego promieniowania szpiku kostnego (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało, metajodobenzyloguanidyna jodu 131 [131I-MIBG]): >= 42 dni muszą upłynąć od ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Pacjenci nie mogli być wcześniej narażeni na LY2606368

• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego:

  • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
  • Liczba płytek krwi >= 75 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania)
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dl na początku badania (może otrzymać transfuzję koncentratu krwinek czerwonych [PRBC])
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, pod warunkiem, że uzyskają wyniki morfologii krwi (mogą otrzymywać transfuzje, pod warunkiem, że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi); u tych pacjentów nie będzie można ocenić toksyczności hematologicznej; co najmniej 5 z każdej kohorty 6 pacjentów musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej w części badania polegającej na zwiększaniu dawki; jeśli zostanie zaobserwowana toksyczność hematologiczna ograniczająca dawkę, wszyscy kolejni włączani pacjenci muszą być poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej

• Klirens kreatyniny lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci:

  • Wiek: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)
  • 1 do < 2 lat: 0,6 (mężczyzna i kobieta)
  • 2 do < 6 lat: 0,8 (mężczyźni i kobiety)
  • 6 do < 10 lat: 1 (mężczyzna i kobieta)
  • 10 do < 13 lat: 1,2 (mężczyźni i kobiety)
  • 13 do <16 lat: 1,5 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)
  • >= 16 lat: 1,7 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 135 j./l (3x GGN); dla celów tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/l
• Albumina surowicy >= 2 g/dl
• Frakcja skrócenia >= 27% na podstawie echokardiogramu lub frakcja wyrzutowa >= 50% na podstawie bramkowanego badania radionuklidów

• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms

  • Uwaga: Pacjenci powinni unikać jednoczesnego stosowania leków, o których wiadomo lub podejrzewa się, że wydłużają odstęp QTc lub powodują częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes; Jeśli to możliwe, należy rozważyć środki alternatywne
  • Pacjenci otrzymujący leki wydłużające odstęp QTc kwalifikują się, jeśli lek jest konieczny i nie są dostępne żadne alternatywy
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani
• Zaburzenia układu nerwowego (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]4) wynikające z wcześniejszej terapii muszą być =< stopień 2
• W przypadku pacjentów z guzami OUN wszelkie wyjściowe deficyty neurologiczne, w tym drgawki, muszą być stabilne przez co najmniej tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Bloczki lub preparaty tkankowe należy przesłać, jeśli są dostępne; jeśli bloki tkanek lub preparaty są niedostępne, przed włączeniem do badania należy powiadomić o tym kierownika badania

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną uwzględnione w tym badaniu; testy ciążowe należy wykonać u dziewcząt po menarchii; mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji zarówno w trakcie, jak i przez 3 miesiące po wzięciu udziału w tym badaniu; abstynencja jest akceptowalną metodą antykoncepcji
• Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidu przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania; jeśli jest stosowany w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, musi upłynąć >= 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidu
• Badane leki: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Leki przeciw GVHD po przeszczepie: Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
• Silne inhibitory CYP1A2: Pacjenci nie mogli otrzymywać silnych inhibitorów CYP1A2 (cyprofloksacyna, fluwoksamina, zafirlukast) przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania i nie mogą ich otrzymywać przez cały czas trwania badania
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do LY2606368 lub jego postaci nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się