Prexasertib til behandling af pædiatriske patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer, herunder tumorer i centralnervesystemet (CNS), er kvalificerede; patienter skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald undtagen hos patienter med iboende hjernestammetumorer, gliomer i optisk vej eller hos patienter med pinealtumorer og forhøjede cerebrospinalvæske (CSF) eller serumtumormarkører inklusive alfa-fetoprotein eller beta -humant choriongonadotropin (HCG)
• Patienterne skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom
• Patientens nuværende sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet

• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 for patienter =< 16 år

  • Bemærk: Neurologiske deficit hos patienter med CNS-tumorer skal have været relativt stabile i mindst 7 dage før studieindskrivning; patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore

• Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding; hvis de definerede berettigelseskriterier efter den krævede tidsramme er opfyldt, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anti-cancermidler, der vides at være myelosuppressive; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden indskrivning

    • >= 21 dage efter den sidste dosis af cytotoksisk eller myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea)
  • Anticancermidler, der ikke er kendt for at være myelosuppressive (f. ikke forbundet med reduceret blodpladetal eller absolut neutrofiltal [ANC]-tal): >= 7 dage skal være gået fra sidste dosis af middel; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden indskrivning
  • Antistoffer: >= 21 dage skal være forløbet fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
  • Kortikosteroider: Hvis de bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >= 14 dage skal være gået siden sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor; for midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >= 21 dage skal være gået siden afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)

  • Stamcelleinfusioner (med eller uden total kropsbestråling [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller enhver stamcelleinfusion inklusive donorlymfocytinfusion (DLI) eller boostinfusion: >= 84 dage skal være forløbet efter infusion, og der skal ikke være tegn på graft-versus-host-sygdom ( GVHD)
    • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: >= 42 dage skal være gået efter afslutning
  • Cellulær terapi: >= 42 dage skal være gået siden afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, naturlige dræberceller [NK], dendritiske celler osv.)
  • Røntgen (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 14 dage skal være forløbet efter lokal XRT; >= 150 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % af bækkenet; >= 42 dage ved anden betydelig knoglemarvsstråling (BM).
  • Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof, 131 jod metaiodobenzylguanidin [131I-MIBG]): >= 42 dage skal være forløbet siden systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling
  • Patienter må ikke tidligere have været udsat for LY2606368

• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering:

  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
  • Blodpladetal >= 75.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)
  • Hæmoglobin >= 8,0 g/dl ved baseline (kan modtage pakkede røde blodlegemer [PRBC] transfusioner)
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, forudsat at de opfylder blodtallene (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner); disse patienter vil ikke være evaluerbare for hæmatologisk toksicitet; mindst 5 af hver kohorte på 6 patienter skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet for dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen; hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres, skal alle efterfølgende indrullerede patienter kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder: maksimal serumkreatinin (mg/dL)
  • 1 til < 2 år: 0,6 (mand og kvinde)
  • 2 til < 6 år: 0,8 (mand og kvinde)
  • 6 til < 10 år: 1 (mand og kvinde)
  • 10 til < 13 år: 1,2 (mand og kvinde)
  • 13 til < 16 år: 1,5 (mand), 1,4 (kvinde)
  • >= 16 år: 1,7 (mand), 1,4 (kvinde)
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L (3x ULN); til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Afkortningsfraktion på >= 27 % ved ekkokardiogram eller ejektionsfraktion på >= 50 % ved gated radionuklidundersøgelse

• Korrigeret QT (QTc) =< 480 msek

  • Bemærk: Patienter bør undgå samtidig medicin, der vides eller mistænkes for at forlænge QTc-intervallet eller forårsage Torsades De Pointes; Hvis det er muligt, bør alternative midler overvejes
  • Patienter, der får lægemidler, der forlænger QTc, er berettigede, hvis lægemidlet er nødvendigt, og ingen alternativer er tilgængelige
• Patienter med krampeanfald kan indskrives, hvis de er på antikonvulsiva og er velkontrollerede
• Nervesystemets lidelser (almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] version [v]4) som følge af tidligere behandling skal være =< grad 2
• For patienter med CNS-tumorer skal ethvert neurologisk underskud, inklusive anfald, være stabilt i mindst en uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke; samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Vævsblokke eller objektglas skal sendes, hvis de er tilgængelige; hvis vævsblokke eller objektglas ikke er tilgængelige, skal studielederen underrettes inden studietilmelding

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse; graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale; mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode både under og i 3 måneder efter deltagelse i denne undersøgelse; abstinens er en acceptabel præventionsmetode
• Kortikosteroider: Patienter, der får kortikosteroider, skal have været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning; hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
• Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket modtager andre anti-cancer-midler, er ikke kvalificerede
• Anti-GVHD-midler efter transplantation: Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Stærke CYP1A2-hæmmere: Patienter må ikke have modtaget stærke CYP1A2-hæmmere (ciprofloxacin, fluvoxamin, zafirlukast) i mindst 7 dage før optagelse og må ikke have dem under undersøgelsens varighed
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som LY2606368 eller dets formulering, er ikke kvalificerede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede