Prexasertib bij de behandeling van pediatrische patiënten met terugkerende of refractaire solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten met recidiverende of refractaire solide tumoren, waaronder tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS), komen in aanmerking; patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose of terugval, behalve bij patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, gliomen van de oogzenuw, of bij patiënten met pijnappelkliertumoren en verhogingen van cerebrospinaal vocht (CSF) of serumtumormarkers waaronder alfa-fetoproteïne of bèta -humaan choriongonadotrofine (HCG)
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven

• Karnofsky >= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50 voor patiënten =< 16 jaar

  • Opmerking: neurologische stoornissen bij patiënten met CZS-tumoren moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving relatief stabiel zijn geweest; patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voorafgaand aan inschrijving aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie voldoen; als na het vereiste tijdsbestek aan de gedefinieerde geschiktheidscriteria wordt voldaan, b.v. criteria voor bloedbeeld, wordt de patiënt geacht voldoende hersteld te zijn

  • Cytotoxische chemotherapie of andere middelen tegen kanker waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn; de duur van deze pauze dient voorafgaand aan de inschrijving te worden besproken met de studievoorzitter en de studieopdrachtcoördinator

    • >= 21 dagen na de laatste dosis cytotoxische of myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-ureum)
  • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. niet geassocieerd met verlaagd aantal bloedplaatjes of absoluut aantal neutrofielen [ANC]): >= 7 dagen moeten zijn verstreken vanaf de laatste dosis van het middel; de duur van deze pauze dient voorafgaand aan de inschrijving te worden besproken met de studievoorzitter en de studieopdrachtcoördinator
  • Antilichamen: er moeten >= 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad =< 1
  • Corticosteroïden: indien gebruikt om immuunbijwerkingen die verband houden met eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden
  • Hematopoëtische groeifactoren: >= 14 dagen moeten zijn verstreken sinds de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor; voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn; de duur van deze pauze dient te worden besproken met de studievoorzitter en de coördinator studieopdracht
  • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >= 21 dagen moeten zijn verstreken sinds de voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren)

  • Stamcelinfusies (met of zonder totale lichaamsbestraling [TBI]):

    • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie, of elke stamcelinfusie inclusief donorlymfocyteninfusie (DLI) of boostinfusie: >= 84 dagen moeten zijn verstreken na infusie en er zijn geen tekenen van graft-versus-hostziekte ( GVHD)
    • Autologe stamcelinfusie inclusief boostinfusie: >= 42 dagen moeten zijn verstreken na voltooiing
  • Cellulaire therapie: >= 42 dagen moeten zijn verstreken sinds de voltooiing van elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, natural killer [NK]-cellen, dendritische cellen, enz.)
  • Röntgenstraling (XRT)/externe bestraling inclusief protonen: >= 14 dagen moeten zijn verstreken na lokale XRT; >= 150 dagen na TBI, craniospinale XRT of bij bestraling tot >= 50% van het bekken; >= 42 dagen indien andere substantiële beenmergbestraling (BM).
  • Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gemerkt antilichaam, 131-joodmetaiodobenzylguanidine [131I-MIBG]): >= 42 dagen moeten zijn verstreken sinds systemisch toegediende radiofarmaceutische therapie
  • Patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan LY2606368

• Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg:

  • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3
  • Aantal bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
  • Hemoglobine >= 8,0 g/dl bij aanvang (kan transfusies met verpakte rode bloedcellen [PRBC] krijgen)
• Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor onderzoek op voorwaarde dat ze voldoen aan de bloedtellingen (kunnen transfusies krijgen op voorwaarde dat niet bekend is dat ze ongevoelig zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes); deze patiënten kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit; ten minste 5 van elk cohort van 6 patiënten moeten evalueerbaar zijn op hematologische toxiciteit voor het dosis-escalatiegedeelte van het onderzoek; als dosisbeperkende hematologische toxiciteit wordt waargenomen, moeten alle volgende geïncludeerde patiënten beoordeeld kunnen worden op hematologische toxiciteit

• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd: maximale serumcreatinine (mg/dL)
  • 1 tot < 2 jaar: 0,6 (mannelijk en vrouwelijk)
  • 2 tot < 6 jaar: 0,8 (mannelijk en vrouwelijk)
  • 6 tot < 10 jaar: 1 (man en vrouw)
  • 10 tot < 13 jaar: 1,2 (mannelijk en vrouwelijk)
  • 13 tot < 16 jaar: 1,5 (man), 1,4 (vrouw)
  • >= 16 jaar: 1,7 (man), 1,4 (vrouw)
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L (3x ULN); voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L
• Serumalbumine >= 2 g/dL
• Verkortingsfractie van >= 27% door echocardiogram, of ejectiefractie van >= 50% door gated radionuclidenonderzoek

• Gecorrigeerde QT (QTc) =< 480 msec

  • Opmerking: Patiënten moeten gelijktijdige medicatie vermijden waarvan bekend is of vermoed wordt dat deze het QTc-interval verlengt of torsades de pointes veroorzaakt; Indien mogelijk moeten alternatieve middelen worden overwogen
  • Patiënten die medicijnen krijgen die de QTc verlengen, komen in aanmerking als het medicijn nodig is en er geen alternatieven beschikbaar zijn
• Patiënten met convulsies kunnen worden ingeschreven als ze anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn
• Zenuwstelselaandoeningen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]4) als gevolg van eerdere therapie moeten =< graad 2 zijn
• Voor patiënten met CZS-tumoren moet elke baseline neurologische uitval, inclusief convulsies, stabiel zijn gedurende ten minste één week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen; instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen
• Weefselblokken of objectglaasjes moeten worden opgestuurd indien beschikbaar; als weefselblokken of objectglaasjes niet beschikbaar zijn, moet de studiestoel voorafgaand aan de studie-inschrijving op de hoogte worden gebracht

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan deze studie; zwangerschapstests moeten worden uitgevoerd bij meisjes die postmenarchaal zijn; mannelijke of vrouwelijke reproductieve potentiele mannen of vrouwen mogen niet deelnemen tenzij ze ermee hebben ingestemd om zowel tijdens als gedurende 3 maanden na deelname aan dit onderzoek een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken; onthouding is een aanvaardbare anticonceptiemethode
• Corticosteroïden: Patiënten die corticosteroïden krijgen, moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gehad; indien gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïd
• Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking
• Middelen tegen kanker: patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen, komen niet in aanmerking
• Anti-GVHD-middelen na transplantatie: patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie
• Sterke CYP1A2-remmers: Patiënten mogen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen sterke CYP1A2-remmers (ciprofloxacine, fluvoxamine, zafirlukast) hebben gekregen en mogen deze gedurende de duur van het onderzoek niet krijgen.
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als LY2606368 of aan de formulering komen niet in aanmerking
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking