Prexasertib no tratamento de pacientes pediátricos com tumores sólidos recorrentes ou refratários

Critério de inclusão:

• Pacientes com tumores sólidos recorrentes ou refratários, incluindo tumores do sistema nervoso central (SNC), são elegíveis; os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recaída, exceto em pacientes com tumores intrínsecos do tronco cerebral, gliomas da via óptica ou em pacientes com tumores da pineal e elevações do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou marcadores tumorais séricos, incluindo alfa-fetoproteína ou beta -gonadotrofina coriônica humana (HCG)
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável

• Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos de idade

  • Nota: Déficits neurológicos em pacientes com tumores do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da inclusão no estudo; pacientes que são incapazes de andar por causa da paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição; se após o prazo exigido, os critérios de elegibilidade definidos forem atendidos, por ex. critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição

    • >= 21 dias após a última dose de quimioterapia citotóxica ou mielossupressora (42 dias se nitrosouréia prévia)
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (p. não associado a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias devem ter decorrido desde a última dose do agente; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Corticosteróides: se usados ​​para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta; para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias devem ter se passado desde a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusão de linfócitos do doador (DLI) ou infusão de reforço: >= 84 dias devem ter decorrido após a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro ( GVHD)
    • Infusão autóloga de células-tronco, incluindo infusão de reforço: >= 42 dias devem ter decorrido após a conclusão
  • Terapia celular: >= 42 dias devem ter decorrido desde a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (ex. células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • irradiação de raios X (XRT)/feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias devem ter decorrido após o XRT local; >= 150 dias após TCE, XRT cranioespinhal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (MO)
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, 131 iodo metaiodobenzilguanidina [131I-MIBG]): >= 42 dias devem ter se passado desde a administração sistêmica da terapia radiofarmacêutica
  • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia ao LY2606368

• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea:

  • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm^3
  • Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
  • Hemoglobina >= 8,0 g/dl no início do estudo (pode receber transfusões de concentrado de hemácias [PRBC])
• Pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo desde que cumpram as contagens de sangue (podem receber transfusões desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas); esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica; pelo menos 5 de cada coorte de 6 pacientes devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica para a parte de escalonamento de dose do estudo; se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) >= 70ml/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo como segue:

  • Idade: creatinina sérica máxima (mg/dL)
  • 1 a < 2 anos: 0,6 (masculino e feminino)
  • 2 a < 6 anos: 0,8 (masculino e feminino)
  • 6 a < 10 anos: 1 (masculino e feminino)
  • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino e feminino)
  • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino), 1,4 (feminino)
  • >= 16 anos: 1,7 (masculino), 1,4 (feminino)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 135 U/L (3x LSN); para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Albumina sérica >= 2 g/dL
• Fração de encurtamento de >= 27% por ecocardiograma, ou fração de ejeção de >= 50% por estudo de radionuclídeo fechado

• QT corrigido (QTc) =< 480 ms

  • Observação: os pacientes devem evitar medicamentos concomitantes conhecidos ou suspeitos de prolongar o intervalo QTc ou causar Torsades De Pointes; Se possível, agentes alternativos devem ser considerados
  • Os pacientes que estão recebendo medicamentos que prolongam o QTc são elegíveis se o medicamento for necessário e não houver alternativas disponíveis
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes e bem controlados
• Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] versão [v]4) resultantes de terapia anterior devem ser =< grau 2
• Para pacientes com tumores do SNC, qualquer déficit neurológico basal, incluindo convulsões, deve estar estável por pelo menos uma semana antes de iniciar o tratamento do estudo
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito; o assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Blocos de tecido ou lâminas devem ser enviados, se disponíveis; se blocos de tecido ou lâminas não estiverem disponíveis, o coordenador do estudo deve ser notificado antes da inscrição no estudo

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo; testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas; homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante e por 3 meses após a participação neste estudo; a abstinência é um método aceitável de contracepção
• Corticosteróides: Os pacientes que recebem corticosteróides devem estar em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição; se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteroide
• Medicamentos em investigação: os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis
• Agentes anticancerígenos: os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Agentes anti-GVHD pós-transplante: Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Inibidores fortes do CYP1A2: os pacientes não devem ter recebido inibidores fortes do CYP1A2 (ciprofloxacino, fluvoxamina, zafirlucaste) por pelo menos 7 dias antes da inscrição e não devem recebê-los durante o estudo
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao LY2606368 ou à sua formulação não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis