Prexasertib bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS), sind geeignet; Die Patienten müssen bei der ursprünglichen Diagnose oder beim Rückfall eine histologische Bestätigung der Malignität erhalten haben, außer bei Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Gliomen der Sehbahn oder bei Patienten mit Zirbeldrüsentumoren und Erhöhungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder Serum-Tumormarkern, einschließlich Alpha-Fetoprotein oder Beta -Humanes Choriongonadotropin (HCG)
• Die Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert

• Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre

  • Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit ZNS-Tumoren müssen mindestens 7 Tage vor Studieneinschluss relativ stabil gewesen sein; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig sind, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und müssen die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen; wenn nach dem erforderlichen Zeitraum die definierten Zulassungskriterien erfüllt sind, z. Blutbildkriterien gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind; die Dauer dieses Intervalls ist vor der Immatrikulation mit dem Studiengangsleiter und dem studienbezogenen Forschungskoordinator abzustimmen

    • >= 21 Tage nach der letzten Dosis einer zytotoxischen oder myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung)
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. nicht verbunden mit reduzierter Thrombozytenzahl oder absoluter Neutrophilenzahl [ANC]): >= 7 Tage müssen seit der letzten Wirkstoffdosis vergangen sein; die Dauer dieses Intervalls ist vor der Immatrikulation mit dem Studiengangsleiter und dem studienbezogenen Forschungskoordinator abzustimmen
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer früheren Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage müssen seit der letzten Dosis eines lang wirkenden Wachstumsfaktors (z. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor; bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist; die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung und dem studienbeauftragen Forschungskoordinator abzustimmen
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage müssen vergangen sein, seit die Behandlung mit Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren) abgeschlossen ist

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jede beliebige Stammzellinfusion, einschließlich Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) oder Boost-Infusion: >= 84 Tage müssen nach der Infusion vergangen sein, und es dürfen keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Reaktion vorliegen ( GVHD)
    • Autologe Stammzellinfusion inklusive Boost-Infusion: >= 42 Tage müssen nach Abschluss vergangen sein
  • Zelltherapie: >= 42 Tage müssen seit Abschluss jeder Art von Zelltherapie vergangen sein (z. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Röntgen (XRT)/externe Bestrahlung inkl. Protonen: >= 14 Tage müssen nach lokaler XRT vergangen sein; >= 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Bestrahlung des Knochenmarks (BM).
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, 131-Jodmetajodbenzylguanidin [131I-MIBG]): >= 42 Tage müssen seit der systemisch verabreichten radiopharmazeutischen Therapie vergangen sein
  • Die Patienten dürfen zuvor nicht mit LY2606368 in Berührung gekommen sein

• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
  • Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)
  • Hämoglobin >= 8,0 g/dl zu Studienbeginn (kann Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten [PRBC] erhalten)
• Patienten mit bekannter metastatischer Erkrankung des Knochenmarks kommen für die Studie in Frage, sofern sie die Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind); diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar; mindestens 5 von jeder Kohorte von 6 Patienten müssen für den Dosiseskalationsteil der Studie auf hämatologische Toxizität auswertbar sein; Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität auswertbar sein

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter: maximales Serumkreatinin (mg/dL)
  • 1 bis < 2 Jahre: 0,6 (männlich und weiblich)
  • 2 bis < 6 Jahre: 0,8 (männlich und weiblich)
  • 6 bis < 10 Jahre: 1 (männlich und weiblich)
  • 10 bis < 13 Jahre: 1,2 (männlich und weiblich)
  • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 (männlich), 1,4 (weiblich)
  • >= 16 Jahre: 1,7 (männlich), 1,4 (weiblich)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 135 U/l (3x ULN); Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L
• Serumalbumin >= 2 g/dl
• Verkürzungsfraktion von >= 27 % laut Echokardiogramm oder Ejektionsfraktion von >= 50 % durch kontrollierte Radionuklidstudie

• Korrigierte QT (QTc) =< 480 ms

  • Hinweis: Patienten sollten gleichzeitige Arzneimittel vermeiden, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie das QTc-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes verursachen; Wenn möglich, sollten alternative Mittel in Betracht gezogen werden
  • Patienten, die Medikamente erhalten, die das QTc verlängern, kommen infrage, wenn das Medikament notwendig ist und keine Alternativen verfügbar sind
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind
• Störungen des Nervensystems (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]4), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen =< Grad 2 sein
• Bei Patienten mit ZNS-Tumoren muss jedes neurologische Ausgangsdefizit, einschließlich Krampfanfällen, mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung stabil sein
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen; gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Gewebeblöcke oder Objektträger müssen nach Verfügbarkeit eingesandt werden; Wenn keine Gewebeblöcke oder Objektträger verfügbar sind, muss der Studienleiter vor der Studieneinschreibung benachrichtigt werden

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen; bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden; gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, sowohl während als auch für 3 Monate nach der Teilnahme an dieser Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden; Abstinenz ist eine akzeptable Verhütungsmethode
• Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben; wenn es zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie verwendet wird, müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
• Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Krebsmedikamente: Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht förderfähig
• Anti-GVHD-Mittel nach der Transplantation: Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Mittel zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Starke CYP1A2-Hemmer: Die Patienten dürfen mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine starken CYP1A2-Hemmer (Ciprofloxacin, Fluvoxamin, Zafirlukast) erhalten haben und dürfen diese auch nicht für die Dauer der Studie erhalten
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie LY2606368 oder seiner Formulierung zugeschrieben werden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt