Прексасертиб в лечении детей с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

• Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, включая опухоли центральной нервной системы (ЦНС), имеют право; пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с собственными опухолями ствола головного мозга, глиомами зрительного пути или пациентами с опухолями шишковидной железы и повышением цереброспинальной жидкости (CSF) или сывороточных опухолевых маркеров, включая альфа-фетопротеин или бета - хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
• Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.

• Карновский >= 50% для пациентов > 16 лет и Лански >= 50 для пациентов = < 16 лет

  • Примечание. Неврологический дефицит у пациентов с опухолями ЦНС должен быть относительно стабильным в течение как минимум 7 дней до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование; если по истечении требуемого периода времени соблюдены определенные критерии приемлемости, например. критерии анализа крови, считается, что пациент выздоровел адекватно

  • Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, известные как миелосупрессивные; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования, до зачисления.

    • >= 21 день после последней дозы цитотоксической или миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей нитромочевине)
  • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связано со сниженным количеством тромбоцитов или абсолютным числом нейтрофилов [ЧЧН]): >= 7 дней должно пройти с момента последней дозы агента; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования, до зачисления.
  • Антитела: >= 21 день должен пройти с момента введения последней дозы антител, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =< 1
  • Кортикостероиды: если они используются для коррекции иммунных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >= 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов.
  • Гемопоэтические факторы роста: >= 14 дней должно пройти с момента последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия; для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и координатором исследования, назначенным для исследования.
  • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гематопоэтических факторов роста): должно пройти >= 21 дня с момента окончания приема интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гематопоэтических факторов роста)

  • Инфузии стволовых клеток (с или без тотального облучения тела [ЧМТ]):

    • Аллогенная (неаутологическая) трансплантация костного мозга или стволовых клеток или любая инфузия стволовых клеток, включая инфузию донорских лимфоцитов (DLI) или бустерная инфузия: >= 84 дня должно пройти после инфузии, и нет признаков реакции «трансплантат против хозяина» ( РТПХ)
    • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая бустерную инфузию: >= 42 дня должно пройти после завершения
  • Клеточная терапия: >= 42 дня должно пройти с момента завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, естественные клетки-киллеры [NK], дендритные клетки и т. д.)
  • Рентгеновское (XRT)/внешнее лучевое облучение, включая протоны: >= 14 дней должно пройти после местного XRT; >= 150 дней после ЧМТ, краниоспинальной XRT или при облучении >= 50% таза; >= 42 дня, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
  • Радиофармацевтическая терапия (например, радиоактивно меченые антитела, 131 йод метайодбензилгуанидин [131I-MIBG]): >= 42 дня должно пройти после системного введения радиофармацевтической терапии
  • Пациенты не должны ранее подвергаться воздействию LY2606368.

• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга:

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
  • Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
  • Гемоглобин >= 8,0 г/дл на исходном уровне (можно получить переливание эритроцитарной массы [PRBC])
• Пациенты с известными метастазами в костный мозг будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют показателям крови (могут получать переливания при условии, что они не известны своей рефрактерностью к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов); эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности; по крайней мере 5 из каждой когорты из 6 пациентов должны пройти оценку гематологической токсичности для части исследования, связанной с повышением дозы; если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, все последующие пациенты, включенные в исследование, должны быть обследованы на предмет гематологической токсичности.

• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 м^2 или креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано ниже:

  • Возраст: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)
  • от 1 до < 2 лет: 0,6 (мужчины и женщины)
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 (мужчины и женщины)
  • От 6 до < 10 лет: 1 (мужчина и женщина)
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины и женщины)
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 135 U/L (3x ULN); для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 Ед/л.
• Сывороточный альбумин >= 2 г/дл
• Фракция укорочения >= 27 % по эхокардиограмме или фракция выброса >= 50 % по результатам стробированного радионуклидного исследования

• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 480 мс

  • Примечание. Пациентам следует избегать одновременного приема лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они удлиняют интервал QTc или вызывают пируэтную желудочковую тахикардию; Если возможно, следует рассмотреть альтернативные агенты
  • Пациенты, получающие препараты, удлиняющие интервал QTc, имеют право на участие, если препарат необходим, а альтернативы нет.
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают противосудорожные препараты и хорошо контролируются.
• Нарушения нервной системы (Общие критерии терминологии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v]4), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть =< степени 2
• Для пациентов с опухолями ЦНС любой исходный неврологический дефицит, включая судороги, должен быть стабильным в течение как минимум одной недели до начала исследуемого лечения.
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами
• Блоки тканей или слайды должны быть отправлены, если они доступны; если блоки тканей или предметные стекла недоступны, исследовательский председатель должен быть уведомлен до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование; у девочек в постменархальном периоде должны быть проведены тесты на беременность; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции как во время, так и в течение 3 месяцев после участия в этом исследовании; воздержание является приемлемым методом контрацепции
• Кортикостероиды: пациенты, получающие кортикостероиды, должны были принимать стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование; если используется для изменения иммунных побочных эффектов, связанных с предшествующей терапией, >= 14 дней должно пройти с момента последней дозы кортикостероида
• Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не подходят.
• Противораковые средства: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые средства, не имеют права.
• Агенты против РТПХ после трансплантации: пациенты, которые получают циклоспорин, такролимус или другие агенты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не имеют права на участие в этом исследовании.
• Сильные ингибиторы CYP1A2: пациенты не должны получать сильные ингибиторы CYP1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин, зафирлукаст) в течение как минимум 7 дней до включения в исследование и не должны получать их на протяжении всего исследования.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу LY2606368 или его составу, не подходят.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.