Prexasertib v léčbě dětských pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně nádorů centrálního nervového systému (CNS), jsou způsobilí; pacienti musí mít histologickou verifikaci malignity při původní diagnóze nebo relapsu s výjimkou pacientů s vnitřními nádory mozkového kmene, gliomy optické dráhy nebo pacientů s epifýzovými nádory a zvýšením cerebrospinálního moku (CSF) nebo sérových nádorových markerů včetně alfa-fetoproteinu nebo beta - lidský choriový gonadotropin (HCG)
• Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života

• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let věku

  • Poznámka: Neurologické deficity u pacientů s nádory CNS musí být relativně stabilní alespoň 7 dní před zařazením do studie; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby; pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna definovaná kritéria způsobilosti, např. kritérií krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla známá jako myelosupresivní; délka tohoto intervalu musí být projednána s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu před zápisem

    • >= 21 dní po poslední dávce cytotoxické nebo myelosupresivní chemoterapie (42 dní v případě předchozí nitrosomočoviny)
  • Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisí se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]): od poslední dávky přípravku muselo uplynout >= 7 dní; délka tohoto intervalu musí být projednána s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu před zápisem
  • Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1
  • Kortikosteroidy: Pokud jsou použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
  • Hematopoetické růstové faktory: Od poslední dávky dlouhodobě působícího růstového faktoru musí uplynout >= 14 dní (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studiu
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): Od ukončení podávání interleukinů, interferonu nebo cytokinů (jiných než hematopoetické růstové faktory) musí uplynout >= 21 dní.

  • Infuze kmenových buněk (s nebo bez celkového ozáření těla [TBI]):

    • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoliv infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských lymfocytů (DLI) nebo boost infuze: Po infuzi musí uplynout >= 84 dní a žádný důkaz reakce štěpu proti hostiteli ( GVHD)
    • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: Po dokončení musí uplynout >= 42 dní
  • Buněčná terapie: Od dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječe [NK] buňky, dendritické buňky atd.)
  • Rentgenové (XRT)/externí ozáření paprskem včetně protonů: po lokálním XRT musí uplynout >= 14 dní; >= 150 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě jiného podstatného ozáření kostní dřeně (BM).
  • Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka, 131 jod metajodbenzylguanidin [131I-MIBG]): od systémově podávané radiofarmaceutické terapie musí uplynout >= 42 dní
  • Pacienti nesmí být předtím vystaveni LY2606368

• U pacientů se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně:

  • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
  • Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)
  • Hemoglobin >= 8,0 g/dl na začátku (může dostávat transfuze červených krvinek [PRBC])
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují krevní obraz (mohou dostat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček); tito pacienti nebudou hodnotitelní z hlediska hematologické toxicity; alespoň 5 z každé kohorty 6 pacientů musí být hodnotitelných na hematologickou toxicitu pro část studie s eskalací dávky; pokud je pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být hematologická toxicita hodnotitelná u všech dalších zařazených pacientů

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin podle věku/pohlaví takto:

  • Věk: maximální sérový kreatinin (mg/dl)
  • 1 až < 2 roky: 0,6 (muži a ženy)
  • 2 až < 6 let: 0,8 (muži a ženy)
  • 6 až < 10 let: 1 (muž a žena)
  • 10 až < 13 let: 1,2 (muži a ženy)
  • 13 až < 16 let: 1,5 (muži), 1,4 (ženy)
  • >= 16 let: 1,7 (muži), 1,4 (ženy)
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 135 U/L (3x ULN); pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Sérový albumin >= 2 g/dl
• Zkrácení frakce >= 27 % podle echokardiogramu nebo ejekční frakce >= 50 % podle gated radionuklidové studie

• Korigovaný QT (QTc) =< 480 msec

  • Poznámka: Pacienti by se měli vyvarovat souběžné medikace, o které je známo nebo je podezření, že prodlužuje QTc interval nebo způsobuje Torsades de Pointes; Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní prostředky
  • Pacienti, kteří dostávají léky prodlužující QTc, jsou způsobilí, pokud je lék nezbytný a nejsou k dispozici žádné alternativy
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva a jsou dobře kontrolováni
• Poruchy nervového systému (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]4) vyplývající z předchozí léčby musí být =< stupeň 2
• U pacientů s nádory CNS musí být jakýkoli výchozí neurologický deficit, včetně záchvatů, stabilní alespoň jeden týden před zahájením studijní léčby
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic
• Je nutné zaslat tkáňové bloky nebo sklíčka, pokud jsou k dispozici; pokud tkáňové bloky nebo sklíčka nejsou k dispozici, musí být studijní židle informována před zápisem do studie

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny; těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menarchálním období; muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním účinné antikoncepční metody jak během účasti, tak po dobu 3 měsíců po účasti v této studii; abstinence je přijatelná metoda antikoncepce
• Kortikosteroidy: Pacienti užívající kortikosteroidy musí mít stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů alespoň 7 dní před zařazením do studie; pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí terapií, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
• Testované léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí
• Protirakovinná činidla: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí
• Látky proti GVHD po transplantaci: Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Silné inhibitory CYP1A2: Pacienti nesmějí dostávat silné inhibitory CYP1A2 (ciprofloxacin, fluvoxamin, zafirlukast) alespoň 7 dní před zařazením do studie a nesmí je dostávat po dobu trvání studie.
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako LY2606368 nebo jeho složení nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí