鼻内胰岛素和中风后认知：一项试点研究

假设：与安慰剂相比，如果在急性卒中后早期阶段使用鼻内胰岛素，将改善卒中后认知障碍。

设计：对 40 名患者进行的随机、双盲安慰剂对照试验，每组 20 名。

研究人群：在症状发作后 48 小时内出现且没有中度至重度失语或同向偏盲的缺血性中风患者，他们在蒙特利尔认知评估 (MoCA) 中有认知障碍的证据。

招募：在因缺血性中风急性住院、住院康复或中风后随访门诊中确定的患者。 来自其他医院和诊所的患者也有资格。 资格将通过筛选 MoCA 进行评估，如果在目标范围内，将被邀请参加研究。

同意：如果符合条件，患者将签署知情同意书。

随机化和盲法：参与者将被随机化并接受完整的基线认知测试。 看护者还将签署单独的同意书以完成看护者压力指数。 根据我们的统计学家的分层置换块随机化 4，受试者将被随机分配到鼻内胰岛素（20 IU BID）和生理盐水 BID，按年龄 40 至 69 岁与> 70 岁分层）和语言缺陷的存在（基于 NIHSS ) 在随机化时。 胰岛素和生理盐水将被包装在相同的单剂量安瓿中，这些安瓿将被打开并插入 VianaseTM 装置的腔室中。 安瓿瓶将在每次研究访问时以 3 周的供应量分配。 包装标签将指示参与者在早餐和晚餐后 30-60 分钟服用每剂。 如果错过剂量，则不会更换。 除了随机代码外，胰岛素和生理盐水的包装完全相同。 患者/护理人员、研究人员和结果评估人员将不知道分组情况。 所有受试者都将在诊所接受他们的第一次剂量并等待 2 小时以确定吸入剂量的任何副作用，同时对治疗保持盲态。 将用血糖仪测量葡萄糖水平以监测低血糖并记录。 在胰岛素或盐水治疗期间，所有受试者还将使用血糖仪额外检查峰值剂量血糖水平，每周 3 次。 患者和护理人员将收到一本手册，其中描述了装载设备的方法、吸入、指尖刺穿方法、血糖仪和试纸的使用、血糖日志以及低血糖的体征和症状。 他们还将在每周日志中记录任何其他不利影响。

程序：中风后早期测量的认知障碍可预测中风患者 13 个月时的功能结果。 此外，等到中风后 6 周进行基线认知测试和治疗，可以让那些可能无法在中风后立即完成认知测试的患者充分恢复并完成强化康复，但可以利用胰岛素的潜在益处动物研究中显示的早期阶段。 此外，我们可能通过避免中风的急性期来减少生物标志物的变异性。 认知测试的频率基于 MCI 和 AD 的鼻内胰岛素试验。

在中风之前有使用精神病药物治疗精神和情绪障碍病史的患者不会被排除在研究之外。 然而，由于这些药物可能对认知测试有影响，因此从研究登记到洗脱后期间（总共 9 周）应避免开始使用精神科药物，除非明确表明这符合患者的最佳利益。 患者将在同意期间被告知禁用药物，并被要求立即通知研究团队任何新药物或现有药物的变化。

基线数据收集。 我们将按照 VCI 协调标准收集如下所述的基线数据：

人口统计数据：出生日期、性别、种族/族裔、在当前居住国家/地区的年限、受教育年限、职业、文化程度、生活状况和独立程度、居住类型、婚姻状况以及家庭姓名和联系信息会员或看护人将被收集。

收集的代理人/线人信息：出生日期、性别、种族/族裔、与患者的关系和关系时间长度、教育程度以及与受试者相关的生活状况。

收集的家族史信息：患有中风、心肌梗塞和痴呆症的一级亲属、大致发病年龄和死亡年龄。

中风医院收集的数据：发作时的严重程度 (NIHSS)、中风位置、血管区域、出院时改良 Rankin 评分、短期体能电池评分、住院时间、中风并发症、出院时中风预防药物、中风危险因素（糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、酒精/药物滥用、房颤、颈动脉狭窄、高凝状态）和中风亚型（NINDS 分类）。

鼻内胰岛素给药：我们将使用由 Kurve Technology 开发的创新研究设备（图 5A）。 典型的喷雾瓶给药导致大液滴仅渗透到下鼻腔的前 20% 内，并且由于重力和气流不足，约 90% 的液滴最终进入胃部（图 5B）。 ViaNaseTM 装置将物质输送到整个鼻腔、嗅觉区域和鼻旁窦，从而最大限度地利用鼻脑通道（图 5C）。 这种分布的发生是因为液滴大小根据物质的重量进行调整，通过单独优化的液滴发生器产生最大的涡流分布（图 5D）。 我们使用 ViaNaseTM 设备在两个试点试验中取得了出色的效果（如上所述）。 12,13 每次将施用总体积为 2 mL 的胰岛素或安慰剂（盐水）。 护理人员将监督参与者每天在早餐和晚餐后进行 2 次鼻内治疗。 参与者和护理人员将接受交付设备使用方面的培训。 在之前的研究中，患有 aMCI/AD 的参与者发现该设备使用起来既简单又愉快，合规率为 95% 至 97%。

认知结果分析：分析将基于意向治疗。 主要结果通过两组治疗 3 周时的综合 z 评分进行分析。

将比较两组从基线到治疗后 3 周的 SIS、IADL 量表和 SIS-16 的总分。

功能协变量：将收集残疾和身体功能测量值以了解运动恢复的轨迹，并将映射到基线（中风后 2 周至 20 周）的认知轨迹。 将进行探索性分析以确定 INI 是否会导致 IADL、SIS-16 和 mRS 的改善。

统计分析：INI 对认知结果的 3 周干预效果将使用针对年龄、语言缺陷和基线认知评分调整的协方差分析 (ANCOVA) 进行评估。 我们将假设所有分析的 I 类错误率 alpha = 0.05。 调整基线特征将有助于减弱差异丢失的潜在影响，但我们将使用多重插补进行敏感性分析，以确保丢失不会过度影响我们的结果。 观察到的估计值、标准偏差和退出率将用于设计 INI 治疗中风患者的未来研究。

探索性分析将检查亚组的反应，以寻找增强治疗效果的证据，包括按参与者年龄（<70 对 >70 岁）、基线认知障碍和是否存在任何程度的语言缺陷（失语症）定义的亚组。 将使用协变量，以便它们不与临床亚组重叠。 由于样本量相对较小，如果基于连续特征的预先指定的亚组不够大，可能会形成新的具有临床意义的亚组进行探索性分析。

功效分析：试点研究的主要目的是证明可行性和安全性。 拟议的研究将收集数据以估计未来试验的功效，确定对拟议的认知影响最敏感的工具，并预测目标人群的招募和保留率。 然而，拟议的研究将有 83% 的功效来检测 3 周（即 效应量 = 1.0)，假设结果呈正态分布，alpha = 0.05，辍学率为 10%。