Intranasale insuline en cognitie na een beroerte: een pilotstudie

Hypothese: Intranasale insuline zal de cognitieve stoornissen na een beroerte verbeteren als het wordt toegediend in de vroege fase na een acute beroerte in vergelijking met placebo.

Opzet: blokkeer gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 40 patiënten, 20 per groep.

Onderzoekspopulatie: Patiënten met een ischemische beroerte die zich binnen 48 uur na het begin van de symptomen presenteren en zonder matige tot ernstige afasie of homonieme hemianopsie die aanwijzingen hebben voor cognitieve stoornissen op de Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

Werving: Patiënten geïdentificeerd tijdens de acute ziekenhuisopname voor ischemische beroerte, intramurale revalidatie of in de follow-upkliniek na een beroerte. Ook patiënten uit andere ziekenhuizen en klinieken komen in aanmerking. Geschiktheid zal worden beoordeeld door middel van screening MoCA en indien binnen het doelbereik, zal worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek.

Toestemming: Patiënten ondertekenen een geïnformeerde toestemming als ze daarvoor in aanmerking komen.

Randomisatie en verblinding: de deelnemer wordt gerandomiseerd en ondergaat de volledige baseline cognitieve batterij. Zorgverleners zullen ook een afzonderlijke toestemming ondertekenen om de Caregiver Strain Index in te vullen. Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar intranasale insuline (20 IE tweemaal daags) versus zoutoplossing tweemaal daags volgens een gestratificeerde gepermuteerde blokrandomisatie van 4 volgens onze statisticus, gestratificeerd naar leeftijd van 40 tot 69 jaar vs > 70 jaar) en aanwezigheid van taalachterstand (gebaseerd op NIHSS ) op het moment van randomisatie. Insuline en zoutoplossing worden verpakt in identieke ampullen voor eenmalig gebruik die worden geopend en in de kamer van het VianaseTM-apparaat worden gestoken. Bij elk studiebezoek worden ampullen verstrekt in een voorraad van 3 weken. Pakketetiketten zullen de deelnemers instrueren om elke dosis 30-60 minuten na het ontbijt en het avondeten toe te dienen. Als een dosis wordt gemist, wordt deze niet vervangen. De insuline en de zoutoplossing zijn identiek in de verpakking, behalve de randomisatiecode. Patiënten/verzorgers, onderzoekers en uitkomstbeoordelaars worden gemaskeerd voor de groepsopdracht. Alle proefpersonen krijgen hun eerste dosis in de kliniek en wachten 2 uur om eventuele nadelige effecten van de geïnhaleerde dosis vast te stellen, terwijl ze blind blijven voor de behandeling. Het glucosegehalte wordt gemeten met de glucometer om te controleren op hypoglykemie en wordt gedocumenteerd. Alle proefpersonen zullen bovendien de piekdosis bloedsuikerspiegels controleren met een glucometer, 3 keer per week tijdens de behandeling met insuline of zoutoplossing. De patiënten en zorgverleners ontvangen een handboek waarin de methode wordt beschreven voor het laden van het apparaat, inhalatie, methoden voor vingerprikken, gebruik van de glucometer en teststrips, een bloedsuikerlogboek en de tekenen en symptomen van hypoglykemie. Ze zullen ook eventuele andere nadelige effecten op het wekelijkse logboek documenteren.

Procedures: Cognitieve stoornissen die vroeg na een beroerte worden gemeten, voorspelt functionele resultaten bij patiënten met een beroerte na 13 maanden. Bovendien zorgt het wachten tot 6 weken na het CVA voor cognitieve tests en behandeling bij aanvang voor voldoende herstel en voltooiing van intensieve revalidatie voor die patiënten die misschien niet in staat zijn om onmiddellijk na CVA cognitieve tests af te ronden, maar profiteren van de potentiële voordelen van insuline bij de vroege fase, aangetoond in dierstudies. Bovendien verminderen we mogelijk de variabiliteit van de biomarkers door de acute fase van een beroerte te vermijden. De frequentie van cognitieve tests is gebaseerd op proeven met intranasale insuline voor MCI en AD.

Patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrisch medicatiegebruik voor de behandeling van mentale en emotionele stoornissen voorafgaand aan hun beroerte, zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek. Omdat deze medicijnen echter een effect kunnen hebben op cognitieve tests, moet het starten met psychiatrische medicijnen worden vermeden vanaf het moment van inschrijving voor het onderzoek tot en met de post-wash-outperiode (in totaal 9 weken), tenzij duidelijk is aangegeven dat dit in het belang van de patiënt is. Patiënten zullen tijdens de toestemming worden geïnformeerd over de verboden medicijnen en zullen worden gevraagd om het onderzoeksteam onmiddellijk op de hoogte te stellen van nieuwe medicijnen of wijzigingen in bestaande medicijnen.

Baseline gegevensverzameling. We zullen de hieronder beschreven basisgegevens verzamelen zoals in de VCI-harmonisatienormen:

Demografie: geboortedatum, geslacht, ras/etniciteit, jaren in het huidige land van verblijf, aantal jaren opleiding, beroep, geletterdheid, woonsituatie en mate van onafhankelijkheid, soort verblijf, burgerlijke staat en naam en contactgegevens van een gezin lid of verzorger worden opgehaald.

Verzamelde proxy-/informantinformatie: geboortedatum, geslacht, ras/etniciteit, relatie en duur van de relatie met de patiënt, opleiding en woonstatus met betrekking tot het onderwerp.

Verzamelde informatie over familiegeschiedenis: eerstegraads familieleden met beroerte, hartinfarct en dementie, geschatte leeftijd bij aanvang en leeftijd bij overlijden.

Verzamelde ziekenhuisgegevens over beroerte: ernst (NIHSS) bij aanvang, locatie van beroerte, vasculair territorium, gewijzigde Rankin-score bij ontslag, batterijscore voor korte fysieke prestaties, verblijfsduur, beroerte-complicaties, medicatie ter voorkoming van beroerte bij ontslag, risicofactoren voor beroerte (diabetes, hypertensie, hyperlipidemie, roken, alcohol-/drugsmisbruik, boezemfibrilleren, carotisstenose, hypercoaguleerbare toestand) en beroerte-subtype (NINDS-classificatie).

Intranasale insulinetoediening: we zullen een innovatief onderzoeksapparaat gebruiken dat is ontwikkeld door Kurve Technology (afb. 5A). Typische toediening van een spuitfles resulteert in grote druppels die alleen doordringen in de eerste 20% van de onderste neusholte, en door de zwaartekracht en onvoldoende luchtstroom komt ~90% van de druppels in de maag terecht (Fig. 5B). Het ViaNaseTM-apparaat levert een substantie door de neusholte, naar het reukgebied en de neusbijholten, waardoor de toegang tot de neus-naar-hersenkanalen wordt gemaximaliseerd (Fig. 5C). Deze verdeling vindt plaats omdat de druppelgrootte wordt aangepast aan het gewicht van de stof, door middel van een individueel geoptimaliseerde druppelgenerator, wat resulteert in een maximale wervelverdeling (figuur 5D). We hebben het ViaNaseTM-apparaat met uitstekende resultaten gebruikt in twee proefonderzoeken (hierboven beschreven).12,13 Elke keer wordt een totaal volume van 2 ml insuline of placebo (zoutoplossing) toegediend. Verzorgers zullen deelnemers begeleiden bij het toedienen van intranasale behandeling 2 keer per dag, na het ontbijt en het avondeten. Deelnemers en zorgverleners worden getraind in het gebruik van het toedieningsapparaat. In eerdere onderzoeken vonden deelnemers met aMCI/AD dat het apparaat gemakkelijk en prettig in het gebruik was, met nalevingspercentages van 95 tot 97%.

Cognitieve uitkomstanalyse: de analyse zal gebaseerd zijn op de intentie om te behandelen. De primaire uitkomsten worden geanalyseerd via samengestelde z-scores na 3 weken behandeling in beide groepen.

De samenvattende scores van de SIS, IADL-schaal en SIS-16 worden in beide groepen vergeleken vanaf de nulmeting tot 3 weken na de behandeling.

Functionele covariaten: metingen van invaliditeit en fysiek functioneren zullen worden verzameld om het traject van motorisch herstel te begrijpen en zullen worden toegewezen aan het cognitieve traject vanaf de basislijn (2 weken tot 20 weken na een beroerte). Met verkennende analyses wordt bepaald of INI leidt tot verbetering van IADL's, SIS-16 en mRS.

Statistische analyse: Het 3 weken durende interventie-effect van INI op de cognitieve uitkomsten zal worden beoordeeld met behulp van analyse van covariantie (ANCOVA), gecorrigeerd voor leeftijd, taalachterstand en cognitieve basisscore. We gaan voor alle analyses uit van een Type I foutenpercentage alfa = 0,05. Aanpassing voor basiskenmerken helpt het potentiële effect van differentiële uitval te verzachten, maar we zullen een gevoeligheidsanalyse uitvoeren met behulp van meervoudige toerekening om ervoor te zorgen dat uitval geen onnodige invloed heeft op onze resultaten. De waargenomen schattingen, standaarddeviaties en uitvalpercentages zullen worden gebruikt voor het ontwerp van toekomstige onderzoeken naar INI-behandeling voor patiënten met een beroerte.

Verkennende analyses zullen de respons per subgroep onderzoeken op bewijs van een verbeterd behandelingseffect, inclusief subgroepen gedefinieerd door de leeftijd van de deelnemer (<70 vs. >70 jaar), cognitieve stoornissen bij aanvang en de aan- of afwezigheid van enige mate van taalachterstand (afasie). Er zullen covariaten worden gebruikt zodat ze niet overlappen met klinische subgroepen. Vanwege de relatief kleine steekproefomvang kunnen, als de vooraf gespecificeerde subgroepen op basis van continue kenmerken niet voldoende groot zijn, nieuwe klinisch relevante subgroepen worden gevormd voor verkennende analyses.

Vermogensanalyse: Het primaire doel van de pilotstudie is het aantonen van haalbaarheid en veiligheid. De voorgestelde studie zal gegevens verzamelen om het vermogen in toekomstige onderzoeken in te schatten, instrumenten te identificeren die het meest gevoelig zijn voor de voorgestelde cognitieve effecten, en te anticiperen op rekruterings- en retentiepercentages in de doelpopulatie. Het voorgestelde onderzoek zal echter 83% vermogen hebben om een ​​verschil van 1 standaarddeviatie in cognitieve scores tussen groepen te detecteren na 3 weken (d.w.z. effectgrootte = 1,0), uitgaande van normaal verdeelde uitkomsten, alfa = 0,05 en een uitvalpercentage van 10%.