Insulina intranasale e cognizione post-ictus: uno studio pilota

Ipotesi: l'insulina intranasale migliorerà il deterioramento cognitivo post-ictus se somministrata nella prima fase post-ictus rispetto al placebo.

Disegno: Block trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 40 pazienti, 20 per gruppo.

Popolazione in studio: pazienti con ictus ischemico che si presentano entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi e senza afasia da moderata a grave o emianopsia omonima che presentano evidenza di deterioramento cognitivo al Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

Reclutamento: Pazienti identificati durante il ricovero acuto per ictus ischemico, riabilitazione ospedaliera o nella clinica di follow-up post-ictus. Sono ammissibili anche pazienti di altri ospedali e cliniche. L'ammissibilità sarà valutata attraverso lo screening del MoCA e, se nell'intervallo target, sarà invitato a partecipare allo studio.

Consenso: i pazienti firmeranno il consenso informato se idonei.

Randomizzazione e accecamento: il partecipante sarà randomizzato e sottoposto all'intera batteria cognitiva di base. Gli operatori sanitari firmeranno anche un consenso separato per completare il Caregiver Strain Index. I soggetti saranno randomizzati a insulina intranasale (20 UI BID) vs soluzione salina BID secondo una randomizzazione a blocchi permutati stratificata di 4 secondo il nostro statistico, stratificata per età da 40 a 69 anni vs> 70 anni) e presenza di deficit linguistico (basato su NIHSS ) al momento della randomizzazione. L'insulina e la soluzione salina saranno confezionate in fiale monodose identiche che verranno aperte e inserite nella camera del dispositivo VianaseTM. Le fiale verranno dispensate in forniture di 3 settimane ad ogni visita di studio. Le etichette della confezione istruiranno i partecipanti a somministrare ciascuna dose 30-60 minuti dopo colazione e cena. Se una dose viene dimenticata, non verrà sostituita. L'insulina e la soluzione salina saranno identiche nella confezione ad eccezione del codice di randomizzazione. Pazienti/caregiver, investigatori e valutatori dei risultati saranno mascherati dall'assegnazione del gruppo. Tutti i soggetti riceveranno la loro prima dose in clinica e attenderanno 2 ore per determinare eventuali effetti avversi della dose inalata, rimanendo all'oscuro del trattamento. Il livello di glucosio sarà misurato con il glucometro per monitorare l'ipoglicemia e documentato. Tutti i soggetti controlleranno inoltre i livelli di glicemia della dose massima con un glucometro, 3 volte a settimana durante il trattamento con insulina o soluzione salina. I pazienti e gli operatori sanitari riceveranno un manuale che descrive il metodo per caricare il dispositivo, l'inalazione, i metodi per le punture delle dita, l'uso del glucometro e delle strisce reattive, un registro della glicemia e i segni e i sintomi dell'ipoglicemia. Documenteranno anche eventuali altri effetti avversi sul registro settimanale.

Procedure: il deterioramento cognitivo misurato subito dopo l'ictus predice gli esiti funzionali nei pazienti con ictus a 13 mesi. Inoltre, aspettare fino a 6 settimane dopo l'ictus per condurre i test cognitivi di base e il trattamento consente un recupero sufficiente e il completamento della riabilitazione intensiva per quei pazienti che potrebbero non essere in grado di completare i test cognitivi immediatamente dopo l'ictus, ma sfruttano i potenziali benefici dell'insulina in la fase iniziale, mostrata negli studi sugli animali. Inoltre, riduciamo potenzialmente la variabilità dei biomarcatori evitando la fase acuta dell'ictus. La frequenza dei test cognitivi si basa su prove di insulina intranasale per MCI e AD.

I pazienti con una storia di uso di farmaci psichiatrici per la gestione dei disturbi mentali ed emotivi prima del loro ictus non saranno esclusi dallo studio. Tuttavia, poiché questi farmaci possono avere un effetto sui test cognitivi, l'inizio dei farmaci psichiatrici dovrebbe essere evitato dal momento dell'arruolamento nello studio fino al periodo post-wash-out (9 settimane in totale) a meno che non sia chiaramente indicato nel migliore interesse del paziente. I pazienti saranno informati dei farmaci proibiti durante il consenso e verrà chiesto di informare immediatamente il team dello studio di eventuali nuovi farmaci o modifiche ai farmaci esistenti.

Raccolta dei dati di riferimento. Raccoglieremo i dati di base descritti di seguito come negli standard di armonizzazione VCI:

Dati demografici: data di nascita, sesso, razza/etnia, anni nell'attuale paese di residenza, numero di anni di istruzione, occupazione, alfabetizzazione, situazione di vita e livello di indipendenza, tipo di residenza, stato civile e nome e informazioni di contatto di una famiglia membro o badante saranno raccolti.

Informazioni proxy/informatore raccolte: data di nascita, sesso, razza/etnia, relazione e durata della relazione con il paziente, istruzione e stato di vita rispetto al soggetto.

Informazioni sulla storia familiare raccolte: parenti di primo grado con ictus, infarto del miocardio e demenza, età approssimativa all'insorgenza ed età alla morte.

Dati ospedalieri sull'ictus raccolti: gravità (NIHSS) all'esordio, sede dell'ictus, territorio vascolare, punteggio Rankin modificato alla dimissione, punteggio della batteria delle prestazioni fisiche brevi, durata della degenza, complicanze dell'ictus, farmaci per la prevenzione dell'ictus alla dimissione, fattori di rischio di ictus (diabete, ipertensione, iperlipidemia, fumo, abuso di alcol/sostanze, fibrillazione atriale, stenosi carotidea, stato di ipercoagulabilità) e sottotipo di ictus (classificazione NINDS).

Somministrazione intranasale di insulina: utilizzeremo un innovativo dispositivo sperimentale sviluppato da Kurve Technology (Fig. 5A). La tipica somministrazione del flacone spray produce grosse goccioline che penetrano solo nel primo 20% della cavità nasale inferiore e, a causa della gravità e del flusso d'aria insufficiente, circa il 90% delle goccioline finisce nello stomaco (Fig.5B). Il dispositivo ViaNaseTM rilascia una sostanza in tutta la cavità nasale, nella regione olfattiva e nei seni paranasali, massimizzando così l'accesso ai canali naso-cervello (Fig.5C). Questa distribuzione si verifica perché la dimensione delle goccioline viene regolata in base al peso della sostanza, attraverso un generatore di goccioline ottimizzato individualmente con conseguente distribuzione vorticosa massima (Fig.5D). Abbiamo utilizzato il dispositivo ViaNaseTM con ottimi risultati in due studi pilota (descritti sopra).12,13 Ogni volta verrà somministrato un volume totale di 2 ml di insulina o placebo (soluzione salina). Gli operatori sanitari supervisioneranno i partecipanti nella somministrazione del trattamento intranasale 2 volte al giorno, dopo colazione e cena. I partecipanti e gli operatori sanitari saranno addestrati all'uso del dispositivo di consegna. In studi precedenti, i partecipanti con aMCI/AD hanno trovato il dispositivo facile e piacevole da usare, con tassi di compliance dal 95 al 97%.

Analisi dei risultati cognitivi: l'analisi si baserà sull'intenzione di trattare. Gli esiti primari sono analizzati tramite punteggi z compositi a 3 settimane di trattamento in entrambi i gruppi.

I punteggi riassuntivi della scala SIS, IADL e SIS-16 saranno confrontati dal basale a 3 settimane dopo il trattamento in entrambi i gruppi.

Covariate funzionali: le misure di disabilità e funzione fisica saranno raccolte per comprendere la traiettoria del recupero motorio e saranno mappate sulla traiettoria cognitiva dal basale (da 2 settimane a 20 settimane dopo l'ictus). Verranno eseguite analisi esplorative per determinare se l'INI porta a un miglioramento di IADL, SIS-16 e mRS.

Analisi statistica: l'effetto dell'intervento di 3 settimane di INI sui risultati cognitivi sarà valutato utilizzando l'analisi della covarianza (ANCOVA) aggiustando per età, deficit linguistico e punteggio cognitivo di base. Assumeremo un tasso di errore di tipo I alfa = 0,05 per tutte le analisi. L'adeguamento per le caratteristiche di base contribuirà ad attenuare il potenziale effetto dell'abbandono differenziale, ma condurremo un'analisi di sensibilità utilizzando l'imputazione multipla per garantire che l'abbandono non influisca indebitamente sui nostri risultati. Le stime osservate, le deviazioni standard e i tassi di abbandono saranno utilizzati per la progettazione di studi futuri sul trattamento INI per i pazienti con ictus.

Le analisi esplorative esamineranno la risposta per sottogruppo per l'evidenza di un effetto terapeutico potenziato, compresi i sottogruppi definiti dall'età dei partecipanti (<70 vs. >70 anni), il deterioramento cognitivo di base e la presenza o l'assenza di qualsiasi grado di deficit del linguaggio (afasia). Le covariate saranno utilizzate in modo che non si sovrappongano ai sottogruppi clinici. A causa della dimensione relativamente piccola del campione, se i sottogruppi prespecificati basati su caratteristiche continue non sono sufficientemente grandi, possono essere formati nuovi sottogruppi clinicamente significativi per analisi esplorative.

Analisi della potenza: lo scopo principale dello studio pilota è dimostrare la fattibilità e la sicurezza. Lo studio proposto raccoglierà dati per stimare la potenza nelle prove future, identificare gli strumenti più sensibili agli effetti cognitivi proposti e anticipare i tassi di reclutamento e ritenzione nella popolazione target. Tuttavia, lo studio proposto avrà una potenza dell'83% per rilevare una differenza di 1 deviazione standard nei punteggi cognitivi tra i gruppi a 3 settimane (ad es. dimensione dell'effetto = 1,0), assumendo risultati normalmente distribuiti, alfa = 0,05 e un tasso di abbandono del 10%.