Intranazální inzulín a kognice po mrtvici: Pilotní studie

Hypotéza: Intranazální inzulín zlepší kognitivní poruchu po cévní mozkové příhodě, pokud bude podán v časné fázi po akutní cévní mozkové příhodě ve srovnání s placebem.

Design: Bloková randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 40 pacienty, 20 na skupinu.

Populace ve studii: Pacienti s ischemickou cévní mozkovou příhodou projevující se do 48 hodin od nástupu příznaků a bez středně těžké až těžké afázie nebo homonymní hemianopie, kteří mají známky kognitivní poruchy podle Montrealského kognitivního hodnocení (MoCA).

Nábor: Pacienti identifikovaní v průběhu akutní hospitalizace pro ischemickou cévní mozkovou příhodu, lůžkové rehabilitaci nebo v následné klinice po cévní mozkové příhodě. Nárok mají i pacienti z jiných nemocnic a klinik. Způsobilost bude posouzena prostřednictvím screeningu MoCA a bude-li v cílovém rozmezí, bude pozvána k účasti ve studii.

Souhlas: Pacienti podepíší informovaný souhlas, pokud jsou způsobilí.

Randomizace a zaslepení: Účastník bude randomizován a podstoupí úplnou základní kognitivní baterii. Pečovatelé také podepíší samostatný souhlas s vyplněním Indexu kmene pečovatelů. Subjekty budou randomizovány k intranazálnímu inzulinu (20 IU BID) versus fyziologický roztok BID podle stratifikované randomizace permutovaných bloků 4 podle našeho statistika, stratifikované podle věku 40 až 69 let vs. > 70 let) a přítomnosti jazykového deficitu (na základě NIHSS ) v době randomizace. Inzulin a fyziologický roztok budou baleny do identických jednodávkových ampulí, které budou otevřeny a vloženy do komory zařízení VianaseTM. Ampule budou vydávány v zásobách na 3 týdny při každé studijní návštěvě. Štítky na obalech informují účastníky, aby si podali každou dávku 30-60 minut po snídani a večeři. Pokud dojde k vynechání dávky, nebude nahrazena. Inzulin a fyziologický roztok budou identické v balení s výjimkou randomizačního kódu. Pacienti/pečovatelé, zkoušející a hodnotitelé výsledků budou maskováni pro skupinové přiřazení. Všichni jedinci dostanou svou první dávku na klinice a počkají 2 hodiny na určení jakýchkoli nežádoucích účinků inhalované dávky, přičemž zůstanou zaslepeni vůči léčbě. Hladina glukózy bude měřena glukometrem pro sledování hypoglykémie a dokumentována. Všechny subjekty budou navíc kontrolovat maximální dávky krevního cukru pomocí glukometru 3krát týdně během léčby inzulínem nebo fyziologickým roztokem. Pacienti a ošetřovatelé obdrží příručku, která popisuje způsob vkládání přístroje, inhalaci, metody hmatu, použití glukometru a testovacích proužků, záznam hladiny cukru v krvi a příznaky a symptomy hypoglykémie. Do týdenního deníku také zaznamenají jakékoli další nepříznivé účinky.

Postupy: Kognitivní porucha měřená časně po cévní mozkové příhodě předpovídá funkční výsledky u pacientů s cévní mozkovou příhodou po 13 měsících. Čekání do 6 týdnů po mrtvici na provedení základního kognitivního testování a léčby navíc umožňuje dostatečné zotavení a dokončení intenzivní rehabilitace u těch pacientů, kteří nemusí být schopni dokončit kognitivní testy bezprostředně po mrtvici, ale využívají potenciálních výhod inzulinu raná fáze, ukázaná ve studiích na zvířatech. Kromě toho potenciálně snižujeme variabilitu biomarkerů tím, že se vyhneme akutní fázi iktu. Frekvence kognitivních testů je založena na studiích intranazálního inzulínu pro MCI a AD.

Pacienti s anamnézou užívání psychiatrických léků k léčbě duševních a emočních poruch před mozkovou příhodou nebudou ze studie vyloučeni. Protože však tyto léky mohou mít vliv na kognitivní testování, je třeba se vyhnout zahájení psychiatrických léků od okamžiku zařazení do studie až po období po vymytí (celkem 9 týdnů), pokud to není jasně indikováno v nejlepším zájmu pacienta. Pacienti budou informováni o zakázaných lécích během souhlasu a budou požádáni, aby okamžitě informovali studijní tým o jakýchkoli nových lécích nebo změnách ve stávajících lécích.

Základní sběr dat. Budeme shromažďovat základní data popsaná níže jako ve standardech VCI Harmonization:

Demografické údaje: Datum narození, pohlaví, rasa/etnická příslušnost, roky v aktuální zemi bydliště, počet let vzdělání, povolání, gramotnost, životní situace a úroveň nezávislosti, typ bydliště, rodinný stav a jméno a kontaktní údaje rodiny člen nebo pečovatel bude vyzvednut.

Shromážděné informace o zástupcích/informátorech: Datum narození, pohlaví, rasa/etnická příslušnost, vztah a délka vztahu s pacientem, vzdělání a životní stav s ohledem na subjekt.

Shromážděné informace o rodinné anamnéze: Příbuzní prvního stupně s mrtvicí, infarktem myokardu a demencí, přibližný věk při nástupu onemocnění a věk při úmrtí.

Shromážděné údaje o cévní mozkové příhodě: závažnost (NIHSS) na začátku, místo cévní mozkové příhody, vaskulární oblast, upravené Rankinovo skóre při propuštění, skóre baterie s krátkou fyzickou výkonností, délka pobytu, komplikace cévní mozkové příhody, léky na prevenci cévní mozkové příhody při propuštění, rizikové faktory cévní mozkové příhody (diabetes, hypertenze, hyperlipidemie, kouření, zneužívání alkoholu/látek, fibrilace síní, stenóza karotidy, hyperkoagulační stav) a podtyp mrtvice (klasifikace NINDS).

Intranazální aplikace inzulínu: Použijeme inovativní vyšetřovací zařízení vyvinuté společností Kurve Technology (obr. 5A). Typické podávání ve spreji má za následek vznik velkých kapiček, které pronikají pouze do prvních 20 % dolní nosní dutiny, a v důsledku gravitace a nedostatečného proudění vzduchu ~90 % kapiček se namotá do žaludku (obr. 5B). Zařízení ViaNaseTM dodává látku skrz nosní dutinu, do čichové oblasti a paranazálních dutin, čímž maximalizuje přístup ke kanálům z nosu do mozku (obr. 5C). K této distribuci dochází, protože velikost kapek je upravena podle hmotnosti látky prostřednictvím individuálně optimalizovaného generátoru kapiček, což vede k maximální vířivé distribuci (obr. 5D). Zařízení ViaNaseTM jsme použili s vynikajícími výsledky ve dvou pilotních testech (popsaných výše).12,13 Pokaždé bude podán celkový objem 2 ml inzulínu nebo placeba (fyziologický roztok). Pečovatelé budou dohlížet na účastníky při podávání intranazální léčby 2krát denně, po snídani a večeři. Účastníci a ošetřovatelé budou proškoleni v používání dodávacího zařízení. V předchozích studiích účastníci s aMCI/AD zjistili, že použití zařízení je snadné a příjemné, s mírou shody 95 až 97 %.

Analýza kognitivního výsledku: Analýza bude založena na záměru léčit. Primární výsledky jsou analyzovány pomocí složených z skóre po 3 týdnech léčby v obou skupinách.

Souhrnná skóre SIS, IADL škály a SIS-16 budou porovnána od výchozího stavu do 3 týdnů po léčbě v obou skupinách.

Funkční kovariáty: Měření postižení a fyzických funkcí bude shromážděno za účelem pochopení trajektorie motorického zotavení a bude mapováno na kognitivní trajektorii od výchozí hodnoty (2 týdny až 20 týdnů po mrtvici). Budou provedeny průzkumné analýzy, aby se zjistilo, zda INI vede ke zlepšení IADL, SIS-16 a mRS.

Statistická analýza: 3týdenní intervenční účinek INI na kognitivní výsledky bude hodnocen pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) přizpůsobené věku, jazykovému deficitu a základnímu kognitivnímu skóre. Budeme předpokládat chybovost typu I alfa = 0,05 pro všechny analýzy. Úprava pro základní charakteristiky pomůže zmírnit potenciální účinek rozdílového výpadku, ale provedeme analýzu citlivosti pomocí vícenásobné imputace, abychom zajistili, že výpadek nepřiměřeně neovlivní naše výsledky. Pozorované odhady, směrodatné odchylky a četnost výpadků budou použity pro návrh budoucích studií INI léčby pacientů s cévní mozkovou příhodou.

Průzkumné analýzy budou zkoumat odpověď podskupiny na důkaz zvýšeného účinku léčby, včetně podskupin definovaných věkem účastníka (<70 vs. >70 let), základním kognitivním poškozením a přítomností nebo nepřítomností jakéhokoli stupně jazykového deficitu (afázie). Kovariáty budou použity tak, aby se nepřekrývaly s klinickými podskupinami. Vzhledem k relativně malé velikosti vzorku, pokud předem specifikované podskupiny založené na spojitých charakteristikách nejsou dostatečně velké, mohou být vytvořeny nové klinicky významné podskupiny pro explorativní analýzy.

Analýza výkonu: Primárním účelem pilotní studie je demonstrovat proveditelnost a bezpečnost. Navrhovaná studie bude shromažďovat data k odhadu síly v budoucích studiích, identifikuje nástroje nejcitlivější na navrhované kognitivní účinky a předvídá míru náboru a udržení v cílové populaci. Navrhovaná studie však bude mít 83% schopnost detekovat rozdíl 1 standardní odchylky v kognitivních skóre mezi skupinami po 3 týdnech (tj. velikost účinku = 1,0), za předpokladu normálně rozložených výsledků, alfa = 0,05 a 10% míra odpadnutí.