Intranasal insulin og kognition efter slagtilfælde: En pilotundersøgelse

Hypotese: Intranasal insulin vil forbedre kognitiv svækkelse efter slagtilfælde, hvis den administreres i den tidlige postakutte slagtilfælde sammenlignet med placebo.

Design: Blok randomiseret, dobbeltblindet placebokontrolleret forsøg med 40 patienter, 20 pr. gruppe.

Undersøgelsespopulation: Patienter med iskæmisk slagtilfælde, der viser sig inden for 48 timer efter symptomdebut og uden moderat til svær afasi eller homonym hæmianopi, som har tegn på kognitiv svækkelse på Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

Rekruttering: Patienter identificeret under den akutte indlæggelse til iskæmisk apopleksi, indlagt genoptræning eller i opfølgningsklinikken efter apopleksi. Patienter fra andre hospitaler og klinikker er også berettigede. Kvalificering vil blive vurderet gennem screening af MoCA, og hvis den er i målområdet, vil den blive inviteret til at deltage i undersøgelsen.

Samtykke: Patienter vil underskrive informeret samtykke, hvis de er berettigede.

Randomisering og blinding: Deltageren vil blive randomiseret og gennemgå det fulde kognitive baseline-batteri. Omsorgspersoner vil også underskrive et separat samtykke til at udfylde Caregiver Strain Index. Forsøgspersoner vil blive randomiseret til intranasal insulin (20 IE BID) vs saltvand BID i henhold til en stratificeret permuteret blokrandomisering på 4 ifølge vores statistiker, stratificeret efter alder 40 til 69 år vs > 70 år) og tilstedeværelse af sprogunderskud (baseret på NIHSS ) på tidspunktet for randomisering. Insulin og saltvand vil blive pakket i identiske enkeltdosis ampuller, der åbnes og indsættes i kammeret på VianaseTM-enheden. Ampuller vil blive dispenseret i 3 ugers forsyninger ved hvert studiebesøg. Pakkeetiketter vil instruere deltagerne om at administrere hver dosis 30-60 minutter efter morgenmad og aftensmad. Hvis en dosis glemmes, vil den ikke blive erstattet. Insulinet og saltvandet vil være identiske i emballagen bortset fra randomiseringskoden. Patienter/plejere, efterforskere og resultatbedømmere vil blive maskeret til gruppeopgaven. Alle forsøgspersoner vil modtage deres første dosis på klinikken og vente i 2 timer for at fastslå eventuelle bivirkninger af den inhalerede dosis, mens de forbliver blinde for behandlingen. Glucoseniveauet vil blive målt med glucometeret for at overvåge for hypoglykæmi og dokumenteret. Alle forsøgspersoner vil desuden kontrollere maksimale dosis blodsukkerniveauer med et glukometer, 3 gange om ugen under insulin- eller saltvandsbehandling. Patienterne og plejepersonalet vil modtage en håndbog, som beskriver metoden til indlæsning af apparatet, inhalation, metoder til fingerstik, brug af glukometer og teststrimler, en blodsukkerlog samt tegn og symptomer på hypoglykæmi. De vil også dokumentere eventuelle andre negative virkninger på den ugentlige log.

Procedurer: Kognitiv svækkelse målt tidligt efter slagtilfælde forudsiger funktionelle udfald hos patienter med slagtilfælde efter 13 måneder. Ydermere, at vente indtil 6 uger efter slagtilfældet med at udføre kognitiv testning og behandling ved baseline giver tilstrækkelig genopretning og fuldførelse af intensiv genoptræning for de patienter, som måske ikke er i stand til at gennemføre kognitive tests umiddelbart efter slagtilfælde, men som udnytter de potentielle fordele ved insulin i den tidlige fase, vist i dyreforsøg. Derudover reducerer vi potentielt variabiliteten af ​​biomarkørerne ved at undgå den akutte fase af slagtilfælde. Hyppigheden af ​​kognitiv testning er baseret på forsøg med intranasal insulin til MCI og AD.

Patienter med en historie med psykiatrisk medicinbrug til behandling af psykiske og følelsesmæssige lidelser før deres slagtilfælde vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Men da disse medikamenter kan have en effekt på kognitiv testning, bør påbegyndelse af psykiatrisk medicin undgås fra tidspunktet for studietilmeldingen og frem til post-wash-out-perioden (i alt 9 uger), medmindre det klart er indiceret at være i patientens bedste interesse. Patienter vil blive informeret om den forbudte medicin under samtykke og vil blive bedt om straks at informere undersøgelsesteamet om enhver ny medicin eller ændringer i eksisterende medicin.

Baseline Dataindsamling. Vi indsamler basisdataene beskrevet nedenfor som i VCI-harmoniseringsstandarderne:

Demografi: Fødselsdato, køn, race/etnicitet, år i det nuværende bopælsland, antal års uddannelse, erhverv, læse- og skrivefærdigheder, levesituation og niveau af uafhængighed, bopælstype, civilstand og navn og kontaktoplysninger for en familie medlem eller omsorgsperson vil blive afhentet.

Fuldmagts-/informantoplysninger indsamlet: Fødselsdato, køn, race/etnicitet, forhold og længden af ​​forholdet til patienten, uddannelse og levestatus med hensyn til emnet.

Familiehistorisk information indsamlet: Førstegradsslægtninge med slagtilfælde, myokardieinfarkt og demens, omtrentlig alder ved debut og alder ved død.

Slagtilfælde hospitalsdata indsamlet: Sværhedsgrad (NIHSS) ved debut, placering af slagtilfælde, vaskulært territorium, ændret Rankin-score ved udskrivelse, kort fysisk ydeevne batteriscore, liggetid, slagtilfældekomplikationer, slagtilfældeforebyggende medicin ved udskrivelsen, risikofaktorer for slagtilfælde (diabetes, hypertension, hyperlipidæmi, rygning, alkohol/stofmisbrug, atrieflimren, carotisstenose, hyperkoagulerbar tilstand) og slagtilfælde-subtype (NINDS-klassifikation).

Intranasal insulinadministration: Vi vil bruge en innovativ undersøgelsesanordning udviklet af Kurve Technology (Fig. 5A). Typisk sprayflaskeadministration resulterer i store dråber, der kun trænger ind i de første 20% af den nedre næsehule, og på grund af tyngdekraften og utilstrækkelig luftstrøm ender ~90% af dråberne i maven (Fig.5B). ViaNaseTM-enheden afgiver et stof gennem hele næsehulen, til lugteområdet og paranasale bihuler, hvorved adgangen til næse-til-hjerne-kanaler maksimeres (fig. 5C). Denne fordeling opstår, fordi dråbestørrelsen justeres i henhold til vægten af ​​stoffet gennem en individuelt optimeret dråbegenerator, hvilket resulterer i maksimal hvirvelfordeling (fig. 5D). Vi har brugt ViaNaseTM-enheden med fremragende resultater i to pilotforsøg (beskrevet ovenfor).12,13 Et samlet volumen på 2 ml insulin eller placebo (saltvand) vil blive administreret hver gang. Omsorgspersoner vil overvåge deltagerne i at administrere intranasal behandling 2 gange dagligt efter morgenmad og aftensmad. Deltagere og pårørende vil blive trænet i brugen af ​​leveringsanordningen. I tidligere undersøgelser har deltagere med aMCI/AD fundet enheden let og behagelig at bruge med overholdelsesrater på 95 til 97 %.

Kognitiv resultatanalyse: Analysen vil være baseret på intention om at behandle. De primære resultater analyseres via sammensatte z-score ved 3 ugers behandling i begge grupper.

De sammenfattende scorer for SIS, IADL-skalaen og SIS-16 vil blive sammenlignet fra baseline til 3 uger efter behandling i begge grupper.

Funktionelle kovariater: Handicap- og fysiske funktionsmål vil blive indsamlet for at forstå banen for motorisk restitution og vil blive kortlagt til den kognitive bane fra baseline (2 uger til 20 uger efter slagtilfælde). Eksplorative analyser vil blive udført for at afgøre, om INI fører til en forbedring af IADL'er, SIS-16 og mRS.

Statistisk analyse: INI's 3 ugers interventionseffekt på de kognitive resultater vil blive vurderet ved hjælp af analyse af kovarians (ANCOVA) justering for alder, sprogunderskud og kognitiv basisscore. Vi vil antage en type I fejlrate alfa = 0,05 for alle analyser. Justering for baseline-karakteristika vil hjælpe med at dæmpe den potentielle effekt af differentielt frafald, men vi vil udføre en følsomhedsanalyse ved hjælp af multiple imputation for at sikre, at frafald ikke påvirker vores resultater unødigt. De observerede estimater, standardafvigelser og frafaldsrater vil blive brugt til udformningen af ​​fremtidige studier af INI-behandling til apopleksipatienter.

Eksplorative analyser vil undersøge respons efter undergruppe for evidens for en øget behandlingseffekt, herunder undergrupper defineret af deltagernes alder (<70 vs. >70 år), kognitiv funktionsnedsættelse ved baseline og tilstedeværelsen eller fraværet af nogen grad af sprogunderskud (afasi). Kovariater vil blive brugt, så de ikke overlapper med kliniske undergrupper. På grund af den relativt lille prøvestørrelse, hvis de forudspecificerede undergrupper baseret på kontinuerlige karakteristika ikke er tilstrækkeligt store, kan der dannes nye klinisk meningsfulde undergrupper til eksplorative analyser.

Effektanalyse: Det primære formål med pilotundersøgelsen er at demonstrere gennemførlighed og sikkerhed. Den foreslåede undersøgelse vil indsamle data for at estimere effekt i fremtidige forsøg, identificere instrumenter, der er mest følsomme over for de foreslåede kognitive effekter, og forudse rekrutterings- og fastholdelsesrater i målpopulationen. Imidlertid vil den foreslåede undersøgelse have 83 % kraft til at detektere en 1 standardafvigelsesforskel i kognitive score mellem grupper efter 3 uger (dvs. effektstørrelse = 1,0), under antagelse af normalfordelte resultater, alfa = 0,05 og en frafaldsrate på 10 %.