Интраназальный инсулин и постинсультное познание: пилотное исследование

Гипотеза: интраназальный инсулин улучшит постинсультные когнитивные нарушения, если его вводить в раннюю постинсультную фазу, по сравнению с плацебо.

Дизайн: Блочное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 40 пациентов, по 20 в группе.

Исследуемая популяция: пациенты с ишемическим инсультом, поступившие в течение 48 часов после появления симптомов и без афазии от умеренной до тяжелой степени или гомонимной гемианопсии, у которых есть признаки когнитивных нарушений по Монреальской когнитивной оценке (MoCA).

Набор: пациенты, выявленные во время неотложной госпитализации по поводу ишемического инсульта, стационарной реабилитации или в постинсультной клинике. Пациенты из других больниц и клиник также имеют право на участие. Приемлемость будет оцениваться путем скрининга MoCA, и, если он соответствует целевому диапазону, будет предложено принять участие в исследовании.

Согласие: пациенты подписывают информированное согласие, если они соответствуют требованиям.

Рандомизация и ослепление: участник будет рандомизирован и пройдет полную базовую когнитивную батарею. Лица, осуществляющие уход, также подпишут отдельное согласие на заполнение Индекса нагрузки лиц, осуществляющих уход. Субъекты будут рандомизированы для получения интраназального инсулина (20 МЕ два раза в день) и физиологического раствора два раза в день в соответствии со стратифицированной перестановочной блок-рандомизацией из 4 согласно нашей статистике, стратифицированной по возрасту от 40 до 69 лет по сравнению с > 70 лет) и наличием языкового дефицита (на основе NIHSS). ) во время рандомизации. Инсулин и физиологический раствор будут упакованы в идентичные однодозовые ампулы, которые будут вскрыты и вставлены в камеру устройства VianaseTM. Ампулы будут выдаваться в виде 3-недельных запасов во время каждого исследовательского визита. На этикетках упаковок участникам будет указано вводить каждую дозу через 30–60 минут после завтрака и ужина. Если доза пропущена, она не будет заменена. Инсулин и физиологический раствор будут идентичными по упаковке, за исключением кода рандомизации. Пациенты/лица, осуществляющие уход, исследователи и оценщики результатов будут скрыты от группового назначения. Все субъекты получат свою первую дозу в клинике и ждут 2 часа, чтобы определить любые побочные эффекты вдыхаемой дозы, оставаясь при этом слепыми к лечению. Уровень глюкозы будет измеряться глюкометром для контроля гипогликемии и документироваться. Все субъекты будут дополнительно проверять пиковые уровни сахара в крови с помощью глюкометра 3 раза в неделю во время лечения инсулином или физиологическим раствором. Пациенты и лица, осуществляющие уход, получат руководство, в котором описывается метод загрузки устройства, ингаляция, методы взятия проб из пальца, использование глюкометра и тест-полосок, журнал учета сахара в крови, а также признаки и симптомы гипогликемии. Они также будут документировать любые другие неблагоприятные эффекты в еженедельном журнале.

Процедуры: когнитивные нарушения, измеренные в ранние сроки после инсульта, позволяют прогнозировать функциональные исходы у пациентов с инсультом через 13 месяцев. Кроме того, выжидание до 6 недель после инсульта для проведения базового когнитивного тестирования и лечения позволяет достаточно восстановиться и завершить интенсивную реабилитацию для тех пациентов, которые не могут пройти когнитивное тестирование сразу после инсульта, но используют потенциальные преимущества инсулина в лечении. ранняя фаза, показанная в исследованиях на животных. Кроме того, мы потенциально снижаем вариабельность биомаркеров, избегая острой фазы инсульта. Частота когнитивного тестирования основана на испытаниях интраназального инсулина при ЛКН и БА.

Пациенты с историей использования психиатрических препаратов для лечения психических и эмоциональных расстройств до инсульта не будут исключены из исследования. Однако, поскольку эти лекарства могут влиять на когнитивное тестирование, следует избегать начала приема психиатрических препаратов с момента включения в исследование и до периода после вымывания (всего 9 недель), если только не указано, что это в наилучших интересах пациента. Пациенты будут проинформированы о запрещенных лекарствах во время получения согласия, и их попросят немедленно сообщить исследовательской группе о любых новых лекарствах или изменениях в существующих лекарствах.

Сбор исходных данных. Мы будем собирать исходные данные, описанные ниже, в соответствии со стандартами гармонизации VCI:

Демографические данные: дата рождения, пол, раса/этническая принадлежность, годы проживания в стране проживания в настоящее время, количество лет образования, профессия, грамотность, жизненная ситуация и уровень независимости, тип проживания, семейное положение, а также имя и контактная информация семьи. участник или опекун будут собраны.

Собранная доверенная/информационная информация: дата рождения, пол, раса/этническая принадлежность, отношения и продолжительность отношений с пациентом, образование и жизненный статус по отношению к субъекту.

Собрана информация о семейном анамнезе: родственники первой степени родства с инсультом, инфарктом миокарда и деменцией, приблизительный возраст на начало болезни и возраст на момент смерти.

Собранные данные госпиталя по поводу инсульта: тяжесть (NIHSS) в начале, локализация инсульта, сосудистый бассейн, модифицированная шкала Рэнкина при выписке, балльная шкала короткой физической работоспособности, продолжительность пребывания в больнице, осложнения инсульта, лекарства для профилактики инсульта при выписке, факторы риска инсульта (диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, курение, злоупотребление алкоголем/наркотиками, мерцательная аритмия, стеноз сонных артерий, состояние гиперкоагуляции) и подтип инсульта (классификация NINDS).

Интраназальное введение инсулина: мы будем использовать инновационное исследовательское устройство, разработанное Kurve Technology (рис. 5А). Типичное введение спрея приводит к большим каплям, которые проникают только в пределах первых 20% нижней части носовой полости, и из-за силы тяжести и недостаточного потока воздуха ~ 90% капель попадают в желудок (рис. 5B). Устройство ViaNaseTM доставляет вещество по всей полости носа, в обонятельную область и околоносовые пазухи, тем самым максимально увеличивая доступ к каналам нос-мозг (рис. 5C). Это распределение происходит потому, что размер капель регулируется в соответствии с весом вещества с помощью индивидуально оптимизированного генератора капель, что приводит к максимальному вихревому распределению (рис. 5D). Мы использовали устройство ViaNaseTM с отличными результатами в двух пилотных испытаниях (описанных выше)12,13. Каждый раз будет вводиться общий объем 2 мл инсулина или плацебо (физиологический раствор). Опекуны будут контролировать участников при проведении интраназального лечения 2 раза в день, после завтрака и ужина. Участники и лица, осуществляющие уход, будут обучены использованию устройства доставки. В предыдущих исследованиях участники с aMCI/AD обнаружили, что устройство простое и приятное в использовании, с уровнем соблюдения от 95 до 97%.

Когнитивный анализ результатов: анализ будет основываться на намерении лечить. Первичные исходы анализируются с помощью составных z-показателей через 3 недели лечения в обеих группах.

Суммарные баллы по шкале SIS, IADL и SIS-16 будут сравниваться от исходного уровня до 3 недель после лечения в обеих группах.

Функциональные ковариаты: показатели инвалидности и физической функции будут собираться для понимания траектории двигательного восстановления и будут сопоставлены с когнитивной траекторией от исходного уровня (от 2 до 20 недель после инсульта). Будет проведен исследовательский анализ, чтобы определить, приводит ли INI к улучшению показателей IADL, SIS-16 и mRS.

Статистический анализ: 3-недельный интервенционный эффект INI на когнитивные результаты будет оцениваться с использованием анализа ковариации (ANCOVA) с поправкой на возраст, языковой дефицит и исходный когнитивный показатель. Будем считать, что частота ошибок типа I альфа = 0,05 для всех анализов. Корректировка базовых характеристик поможет смягчить потенциальное влияние дифференцированного отсева, но мы проведем анализ чувствительности с использованием множественного вменения, чтобы гарантировать, что отсев не оказывает чрезмерного влияния на наши результаты. Наблюдаемые оценки, стандартные отклонения и показатели отсева будут использоваться для разработки будущих исследований лечения INI у пациентов с инсультом.

В ходе исследовательского анализа будет изучена реакция по подгруппам на наличие свидетельств усиленного эффекта лечения, включая подгруппы, определяемые по возрасту участников (<70 против >70 лет), исходным когнитивным нарушениям и наличию или отсутствию какой-либо степени языкового дефицита (афазии). Ковариаты будут использоваться таким образом, чтобы они не пересекались с клиническими подгруппами. Из-за относительно небольшого размера выборки, если предварительно определенные подгруппы, основанные на непрерывных характеристиках, недостаточно велики, для исследовательского анализа могут быть сформированы новые клинически значимые подгруппы.

Анализ мощности. Основная цель пилотного исследования — продемонстрировать осуществимость и безопасность. Предлагаемое исследование будет собирать данные для оценки мощности будущих испытаний, определять инструменты, наиболее чувствительные к предлагаемым когнитивным эффектам, и прогнозировать показатели набора и удержания в целевой популяции. Тем не менее, предлагаемое исследование будет иметь мощность 83% для выявления разницы в 1 стандартное отклонение в когнитивных показателях между группами через 3 недели (т. размер эффекта = 1,0), при условии нормального распределения результатов, альфа = 0,05 и 10% отсева.