Intranasal insulin og kognisjon etter slag: En pilotstudie

Hypotese: Intranasal insulin vil forbedre kognitiv svekkelse etter slag dersom det administreres i den tidlige post-akutt slagfasen sammenlignet med placebo.

Design: Blokk randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie med 40 pasienter, 20 per gruppe.

Studiepopulasjon: Pasienter med iskemisk slag som viser seg innen 48 timer etter symptomdebut og uten moderat til alvorlig afasi eller homonym hemianopi som har bevis på kognitiv svekkelse på Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

Rekruttering: Pasienter identifisert under den akutte sykehusinnleggelsen for iskemisk hjerneslag, rehabilitering på sykehus eller i oppfølgingsklinikken etter slag. Pasienter fra andre sykehus og klinikker er også kvalifisert. Kvalifisering vil bli vurdert gjennom screening av MoCA, og hvis den er innenfor målområdet, vil den bli invitert til å delta i studien.

Samtykke: Pasienter vil signere informert samtykke hvis de er kvalifisert.

Randomisering og blinding: Deltakeren vil bli randomisert og gjennomgå det fullstendige kognitive batteriet. Omsorgspersoner vil også signere et eget samtykke for å fullføre Caregiver Strain Index. Forsøkspersonene vil bli randomisert til intranasal insulin (20 IE BID) vs saltvann BID i henhold til en stratifisert permutert blokk-randomisering på 4 i henhold til vår statistiker, stratifisert etter alder 40 til 69 år vs > 70 år) og tilstedeværelse av språkunderskudd (basert på NIHSS ) på tidspunktet for randomisering. Insulin og saltvann vil bli pakket i identiske enkeltdoseampuller som åpnes og settes inn i kammeret til VianaseTM-enheten. Ampuller vil bli dispensert i 3 ukers forsyninger ved hvert studiebesøk. Pakkeetiketter vil instruere deltakerne om å administrere hver dose 30-60 minutter etter frokost og middag. Hvis en dose glemmes, vil den ikke bli erstattet. Insulinet og saltvannet vil være identiske i emballasjen bortsett fra randomiseringskoden. Pasienter/omsorgspersoner, etterforskere og resultatbedømmere vil bli maskert til gruppeoppgaven. Alle forsøkspersoner vil få sin første dose på klinikken og vente i 2 timer for å fastslå eventuelle bivirkninger av den inhalerte dosen, mens de forblir blinde for behandlingen. Glukosenivået vil bli målt med glukometeret for å overvåke for hypoglykemi og dokumentert. Alle forsøkspersoner vil i tillegg sjekke toppdose blodsukkernivåer med et glukometer, 3 ganger per uke under insulin- eller saltvannsbehandling. Pasientene og pleierne vil motta en håndbok som beskriver metode for lasting av apparatet, inhalasjon, metoder for fingerstikk, bruk av glukometer og teststrimler, blodsukkerlogg, og tegn og symptomer på hypoglykemi. De vil også dokumentere eventuelle andre uheldige effekter på den ukentlige loggen.

Prosedyrer: Kognitiv svikt målt tidlig etter hjerneslag predikerer funksjonelle utfall hos slagpasienter ved 13 måneder. Videre, å vente til 6 uker etter hjerneslaget med å utføre kognitiv testing og behandling ved baseline gir nok restitusjon og fullføring av intensiv rehabilitering for de pasientene som kanskje ikke er i stand til å fullføre kognitive tester umiddelbart etter hjerneslag, men som drar fordel av de potensielle fordelene med insulin i den tidlige fasen, vist i dyrestudier. I tillegg reduserer vi potensielt variasjonen til biomarkørene ved å unngå den akutte fasen av hjerneslag. Hyppigheten av kognitiv testing er basert på forsøk med intranasal insulin for MCI og AD.

Pasienter med en historie med psykiatrisk medisinbruk for behandling av psykiske og emosjonelle lidelser før hjerneslaget deres, vil ikke bli ekskludert fra studien. Men siden disse medikamentene kan ha en effekt på kognitiv testing, bør igangsetting av psykiatriske medikamenter unngås fra tidspunktet for studieregistrering til og med post-utvaskingsperioden (totalt 9 uker) med mindre det er klart indikert å være i pasientens beste interesse. Pasienter vil bli informert om de forbudte medisinene under samtykke og vil bli bedt om å umiddelbart informere studieteamet om eventuelle nye medisiner eller endringer i eksisterende medisiner.

Baseline Datainnsamling. Vi vil samle inn grunndataene beskrevet nedenfor som i VCI-harmoniseringsstandardene:

Demografi: Fødselsdato, kjønn, rase/etnisitet, år i nåværende bostedsland, antall år med utdanning, yrke, leseferdighet, levesituasjon og uavhengighetsnivå, type bosted, sivilstatus og navn og kontaktinformasjon for en familie medlem eller omsorgsperson vil bli hentet.

Fullmakts-/informantinformasjon samlet inn: Fødselsdato, kjønn, rase/etnisitet, forhold og varighet på forholdet til pasienten, utdanning og levestatus med hensyn til emnet.

Familiehistorisk informasjon samlet inn: Førstegradsslektninger med hjerneslag, hjerteinfarkt og demens, omtrentlig alder ved debut og alder ved død.

Slagsykehusdata samlet inn: alvorlighetsgrad (NIHSS) ved utbruddet, plassering av hjerneslag, vaskulært territorium, modifisert Rankin-score ved utskrivning, kort fysisk ytelsesbatteriscore, liggetid, slagkomplikasjoner, slagforebyggende medisiner ved utskrivning, risikofaktorer for slag (diabetes, hypertensjon, hyperlipidemi, røyking, alkohol/rusmisbruk, atrieflimmer, carotisstenose, hyperkoagulerbar tilstand) og slagsubtype (NINDS-klassifisering).

Intranasal insulinadministrasjon: Vi vil bruke et innovativt undersøkelsesapparat utviklet av Kurve Technology (fig 5A). Typisk sprayflaskeadministrasjon resulterer i store dråper som trenger bare inn i de første 20 % av den nedre nesehulen, og på grunn av tyngdekraften og utilstrekkelig luftstrøm havner ~90 % av dråpene i magen (Fig.5B). ViaNaseTM-enheten leverer et stoff gjennom hele nesehulen, til luktregionen og paranasale bihuler, og maksimerer dermed tilgangen til nese-til-hjerne-kanaler (fig.5C). Denne fordelingen skjer fordi dråpestørrelsen justeres i henhold til vekten av stoffet, gjennom en individuelt optimert dråpegenerator som resulterer i maksimal virvelfordeling (fig.5D). Vi har brukt ViaNaseTM-enheten med utmerkede resultater i to pilotforsøk (beskrevet ovenfor).12,13 Et totalt volum på 2 ml insulin eller placebo (saltvann) vil bli administrert hver gang. Omsorgspersoner vil veilede deltakere i å administrere intranasal behandling 2 ganger per dag, etter frokost og middag. Deltakere og omsorgspersoner vil bli opplært i bruk av leveringsenheten. I tidligere studier har deltakere med aMCI/AD funnet at enheten er enkel og behagelig å bruke, med samsvarsrater på 95 til 97 %.

Kognitiv utfallsanalyse: Analysen vil være basert på intensjon om å behandle. De primære resultatene analyseres via sammensatte z-skårer ved 3 ukers behandling i begge grupper.

Oppsummeringsskårene for SIS, IADL-skalaen og SIS-16 vil bli sammenlignet fra baseline til 3 uker etter behandling i begge grupper.

Funksjonelle kovariater: Mål for funksjonshemming og fysisk funksjon vil bli samlet inn for å forstå banen for motorisk restitusjon og vil bli kartlagt til den kognitive banen fra baseline (2 uker til 20 uker etter hjerneslag). Utforskende analyser vil bli utført for å avgjøre om INI fører til en forbedring i IADL, SIS-16 og mRS.

Statistisk analyse: 3-ukers intervensjonseffekt av INI på de kognitive resultatene vil bli vurdert ved å bruke analyse av kovarians (ANCOVA) som justerer for alder, språkunderskudd og kognitiv baseline skåre. Vi vil anta en Type I feilrate alfa = 0,05 for alle analyser. Justering for grunnlinjekarakteristikker vil bidra til å dempe den potensielle effekten av differensielt frafall, men vi vil gjennomføre en sensitivitetsanalyse ved å bruke multippel imputering for å sikre at frafallet ikke påvirker resultatene våre unødig. De observerte estimatene, standardavvikene og frafallsratene vil bli brukt for utformingen av fremtidige studier av INI-behandling for slagpasienter.

Utforskende analyser vil undersøke respons etter undergruppe for bevis på en forbedret behandlingseffekt, inkludert undergrupper definert av deltakerens alder (<70 vs. >70 år), kognitiv svikt i utgangspunktet og tilstedeværelse eller fravær av noen grad av språkdefekt (afasi). Kovariater vil bli utnyttet slik at de ikke overlapper med kliniske undergrupper. På grunn av den relativt lille prøvestørrelsen, hvis de forhåndsdefinerte undergruppene basert på kontinuerlige egenskaper ikke er tilstrekkelig store, kan det dannes nye klinisk meningsfulle undergrupper for utforskende analyser.

Kraftanalyse: Hovedformålet med pilotstudien er å demonstrere gjennomførbarhet og sikkerhet. Den foreslåtte studien vil samle inn data for å estimere kraft i fremtidige forsøk, identifisere instrumenter som er mest følsomme for de foreslåtte kognitive effektene, og forutse rekrutterings- og retensjonsrater i målpopulasjonen. Imidlertid vil den foreslåtte studien ha 83 % kraft til å oppdage en forskjell på 1 standardavvik i kognitive skårer mellom grupper etter 3 uker (dvs. effektstørrelse = 1,0), forutsatt normalfordelte utfall, alfa = 0,05 og 10 % frafall.