Insulina intranasal e cognição pós-AVC: um estudo piloto

Hipótese: A insulina intranasal melhorará o comprometimento cognitivo pós-AVC se administrada na fase inicial pós-AVC agudo em comparação com o placebo.

Projeto: Estudo randomizado em bloco, duplo-cego controlado por placebo de 40 pacientes, 20 por grupo.

População do estudo: pacientes com AVC isquêmico apresentando dentro de 48 horas após o início dos sintomas e sem afasia moderada a grave ou hemianopsia homônima que apresentam evidência de comprometimento cognitivo na Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA).

Recrutamento: Pacientes identificados durante a internação aguda por AVC isquêmico, reabilitação hospitalar ou na clínica de acompanhamento pós-AVC. Pacientes de outros hospitais e clínicas também são elegíveis. A elegibilidade será avaliada por meio da triagem MoCA e, se estiver na faixa-alvo, será convidado a participar do estudo.

Consentimento: Os pacientes assinarão o consentimento informado, se elegíveis.

Randomização e cegueira: O participante será randomizado e submetido à bateria cognitiva de linha de base completa. Os cuidadores também assinarão um consentimento separado para preencher o Caregiver Strain Index. Os indivíduos serão randomizados para insulina intranasal (20 UI BID) vs solução salina BID de acordo com uma randomização estratificada de blocos permutados de 4 conforme nosso estatístico, estratificada por idade de 40 a 69 anos vs > 70 anos) e presença de déficit de linguagem (com base no NIHSS ) no momento da randomização. A insulina e o soro fisiológico serão acondicionados em ampolas monodose idênticas que serão abertas e inseridas na câmara do aparelho VianaseTM. As ampolas serão distribuídas em suprimentos de 3 semanas em cada visita do estudo. Os rótulos das embalagens instruirão os participantes a administrar cada dose 30 a 60 minutos após o café da manhã e o jantar. Se uma dose for perdida, ela não será substituída. A insulina e a solução salina serão idênticas na embalagem, exceto pelo código de randomização. Pacientes/cuidadores, investigadores e avaliadores de resultados serão mascarados para a atribuição do grupo. Todos os indivíduos receberão sua primeira dose na clínica e aguardarão 2 horas para determinar quaisquer efeitos adversos da dose inalada, permanecendo cegos para o tratamento. O nível de glicose será medido com o glicosímetro para monitorar a hipoglicemia e documentado. Todos os indivíduos verificarão adicionalmente os níveis de pico de açúcar no sangue com um glicosímetro, 3 vezes por semana durante o tratamento com insulina ou solução salina. Os pacientes e cuidadores receberão um manual que descreve o método para carregar o dispositivo, inalação, métodos para picadas no dedo, uso do glicosímetro e tiras de teste, um registro de açúcar no sangue e os sinais e sintomas de hipoglicemia. Eles também documentarão quaisquer outros efeitos adversos no registro semanal.

Procedimentos: O comprometimento cognitivo medido logo após o AVC prediz resultados funcionais em pacientes com AVC aos 13 meses. Além disso, esperar até 6 semanas após o AVC para conduzir o teste cognitivo de base e o tratamento permite recuperação suficiente e conclusão da reabilitação intensiva para aqueles pacientes que podem não ser capazes de completar o teste cognitivo imediatamente após o AVC, mas aproveitam os benefícios potenciais da insulina em na fase inicial, demonstrado em estudos com animais. Além disso, reduzimos potencialmente a variabilidade dos biomarcadores ao evitar a fase aguda do AVC. A frequência dos testes cognitivos é baseada em testes de insulina intranasal para MCI e DA.

Pacientes com histórico de uso de medicamentos psiquiátricos para o tratamento de transtornos mentais e emocionais antes do AVC não serão excluídos do estudo. No entanto, como esses medicamentos podem afetar os testes cognitivos, o início de medicamentos psiquiátricos deve ser evitado desde o momento da inscrição no estudo até o período pós-lavagem (9 semanas no total), a menos que seja claramente indicado para o melhor interesse do paciente. Os pacientes serão informados sobre os medicamentos proibidos durante o consentimento e serão solicitados a informar imediatamente a equipe do estudo sobre quaisquer novos medicamentos ou alterações nos medicamentos existentes.

Coleta de dados de linha de base. Coletaremos os dados de linha de base descritos abaixo, conforme os padrões de harmonização VCI:

Dados demográficos: data de nascimento, sexo, raça/etnia, anos no país de residência atual, número de anos de educação, ocupação, alfabetização, situação de vida e nível de independência, tipo de residência, estado civil e nome e informações de contato de uma família membro ou cuidador serão recolhidos.

Informações de proxy/informante coletadas: Data de nascimento, sexo, raça/etnia, parentesco e tempo de relacionamento com o paciente, escolaridade e situação de vida em relação ao sujeito.

Informações de histórico familiar coletadas: parentes de primeiro grau com acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e demência, idade aproximada de início e idade de morte.

Dados hospitalares de AVC coletados: Gravidade (NIHSS) no início, localização do AVC, território vascular, pontuação modificada de Rankin na alta, pontuação curta da bateria de desempenho físico, duração da internação, complicações do AVC, medicamentos para prevenção do AVC na alta, fatores de risco de AVC (diabetes, hipertensão, hiperlipidemia, tabagismo, abuso de álcool/substâncias, fibrilação atrial, estenose carotídea, estado de hipercoagulabilidade) e subtipo de AVC (classificação NINDS).

Administração de insulina intranasal: Usaremos um dispositivo experimental inovador desenvolvido pela Kurve Technology (Fig. 5A). A administração típica de um frasco de spray resulta em grandes gotas que penetram apenas nos primeiros 20% da cavidade nasal inferior e, devido à gravidade e ao fluxo de ar insuficiente, ~90% das gotas acabam no estômago (Fig.5B). O dispositivo ViaNaseTM fornece uma substância por toda a cavidade nasal, para a região olfatória e seios paranasais, maximizando assim o acesso aos canais nariz-cérebro (Fig.5C). Essa distribuição ocorre porque o tamanho da gota é ajustado de acordo com o peso da substância, por meio de um gerador de gotas otimizado individualmente, resultando em distribuição vortical máxima (Fig.5D). Usamos o dispositivo ViaNaseTM com excelentes resultados em dois testes piloto (descritos acima).12,13 Um volume total de 2 mL de insulina ou placebo (solução salina) será administrado a cada vez. Os cuidadores supervisionarão os participantes na administração do tratamento intranasal 2 vezes ao dia, após o café da manhã e o jantar. Os participantes e cuidadores serão treinados no uso do dispositivo de entrega. Em estudos anteriores, os participantes com aMCI/AD acharam o dispositivo fácil e agradável de usar, com taxas de adesão de 95 a 97%.

Análise Cognitiva do Resultado: A análise será baseada na intenção de tratar. Os resultados primários são analisados ​​por meio de escores z compostos em 3 semanas de tratamento em ambos os grupos.

As pontuações resumidas do SIS, escala IADL e SIS-16 serão comparadas desde o início até 3 semanas após o tratamento em ambos os grupos.

Covariáveis ​​funcionais: medidas de incapacidade e função física serão coletadas para entender a trajetória da recuperação motora e serão mapeadas para a trajetória cognitiva desde o início (2 semanas a 20 semanas após o AVC). Análises exploratórias serão realizadas para determinar se INI leva a uma melhora nas AIVDs, SIS-16 e mRS.

Análise estatística: O efeito da intervenção de 3 semanas do INI nos resultados cognitivos será avaliado usando análise de covariância (ANCOVA) ajustando para idade, déficit de linguagem e pontuação cognitiva inicial. Assumiremos uma taxa de erro Tipo I alfa = 0,05 para todas as análises. O ajuste para as características da linha de base ajudará a atenuar o efeito potencial do abandono diferencial, mas conduziremos uma análise de sensibilidade usando imputação múltipla para garantir que o abandono não afete indevidamente nossos resultados. As estimativas observadas, desvios padrão e taxas de desistência serão usadas para o desenho de estudos futuros de tratamento com INI para pacientes com AVC.

Análises exploratórias examinarão a resposta por subgrupo em busca de evidências de um efeito de tratamento aprimorado, incluindo subgrupos definidos pela idade do participante (<70 vs. >70 anos), comprometimento cognitivo basal e presença ou ausência de qualquer grau de déficit de linguagem (afasia). As covariáveis ​​serão utilizadas para que não se sobreponham aos subgrupos clínicos. Devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra, se os subgrupos pré-especificados com base em características contínuas não forem suficientemente grandes, novos subgrupos clinicamente significativos podem ser formados para análises exploratórias.

Análise de potência: O objetivo principal do estudo piloto é demonstrar viabilidade e segurança. O estudo proposto irá coletar dados para estimar o poder em ensaios futuros, identificar os instrumentos mais sensíveis aos efeitos cognitivos propostos e antecipar as taxas de recrutamento e retenção na população-alvo. No entanto, o estudo proposto terá 83% de poder para detectar uma diferença de 1 desvio padrão nas pontuações cognitivas entre os grupos em 3 semanas (ou seja, tamanho do efeito = 1,0), assumindo resultados normalmente distribuídos, alfa = 0,05 e uma taxa de abandono de 10%.