Insulina intranasal y cognición posterior al accidente cerebrovascular: un estudio piloto

Hipótesis: la insulina intranasal mejorará el deterioro cognitivo posterior al ictus si se administra en la fase temprana posterior al ictus agudo en comparación con el placebo.

Diseño: ensayo aleatorizado en bloque, doble ciego, controlado con placebo de 40 pacientes, 20 por grupo.

Población de estudio: pacientes con accidente cerebrovascular isquémico que se presentan dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas y sin afasia moderada a severa o hemianopsia homónima que tienen evidencia de deterioro cognitivo en la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA).

Reclutamiento: Pacientes identificados durante la hospitalización aguda por accidente cerebrovascular isquémico, rehabilitación hospitalaria o en la clínica de seguimiento posterior al accidente cerebrovascular. Los pacientes de otros hospitales y clínicas también son elegibles. La elegibilidad se evaluará a través de la selección MoCA y, si está dentro del rango objetivo, se le invitará a participar en el estudio.

Consentimiento: los pacientes firmarán un consentimiento informado si son elegibles.

Aleatorización y cegamiento: el participante será aleatorizado y se someterá a la batería cognitiva inicial completa. Los cuidadores también firmarán un consentimiento por separado para completar el Índice de tensión del cuidador. Los sujetos serán aleatorizados a insulina intranasal (20 UI BID) frente a solución salina BID de acuerdo con una aleatorización de bloques permutados estratificados de 4 según nuestro estadístico, estratificado por edad de 40 a 69 años frente a > 70 años) y presencia de déficit de lenguaje (basado en NIHSS ) en el momento de la aleatorización. La insulina y la solución salina se envasarán en ampollas monodosis idénticas que se abrirán y se insertarán en la cámara del dispositivo VianaseTM. Las ampollas se dispensarán en suministros para 3 semanas en cada visita del estudio. Las etiquetas del paquete indicarán a los participantes que administren cada dosis entre 30 y 60 minutos después del desayuno y la cena. Si se olvida una dosis, no se reemplazará. La insulina y la solución salina serán idénticas en el empaque excepto por el código de aleatorización. Los pacientes/cuidadores, investigadores y evaluadores de resultados estarán ocultos a la asignación del grupo. Todos los sujetos recibirán su primera dosis en la clínica y esperarán 2 horas para determinar cualquier efecto adverso de la dosis inhalada, mientras permanecen ciegos al tratamiento. El nivel de glucosa se medirá con el glucómetro para controlar la hipoglucemia y se documentará. Todos los sujetos controlarán adicionalmente los niveles de azúcar en sangre de la dosis máxima con un glucómetro, 3 veces por semana durante el tratamiento con insulina o solución salina. Los pacientes y cuidadores recibirán un manual que describe el método para cargar el dispositivo, la inhalación, los métodos para las punciones en los dedos, el uso del glucómetro y las tiras reactivas, un registro de azúcar en la sangre y los signos y síntomas de hipoglucemia. También documentarán cualquier otro efecto adverso en el registro semanal.

Procedimientos: El deterioro cognitivo medido poco después del accidente cerebrovascular predice resultados funcionales en pacientes con accidente cerebrovascular a los 13 meses. Además, esperar hasta 6 semanas después del accidente cerebrovascular para realizar las pruebas cognitivas de referencia y el tratamiento permite una recuperación suficiente y la finalización de la rehabilitación intensiva para aquellos pacientes que tal vez no puedan completar las pruebas cognitivas inmediatamente después del accidente cerebrovascular, pero aprovechan los beneficios potenciales de la insulina en la fase temprana, que se muestra en estudios con animales. Además, potencialmente reducimos la variabilidad de los biomarcadores al evitar la fase aguda del accidente cerebrovascular. La frecuencia de las pruebas cognitivas se basa en ensayos de insulina intranasal para MCI y AD.

Los pacientes con antecedentes de uso de medicamentos psiquiátricos para el manejo de trastornos mentales y emocionales antes de su accidente cerebrovascular no serán excluidos del estudio. Sin embargo, dado que estos medicamentos pueden tener un efecto en las pruebas cognitivas, se debe evitar el inicio de medicamentos psiquiátricos desde el momento de la inscripción en el estudio hasta el período posterior al lavado (9 semanas en total), a menos que esté claramente indicado que es lo mejor para el paciente. Se informará a los pacientes sobre los medicamentos prohibidos durante el consentimiento y se les pedirá que informen de inmediato al equipo del estudio sobre cualquier medicamento nuevo o cambio en los medicamentos existentes.

Recopilación de datos de referencia. Recopilaremos los datos de referencia que se describen a continuación como en los estándares de armonización de VCI:

Datos demográficos: fecha de nacimiento, sexo, raza/etnicidad, años en el país de residencia actual, número de años de educación, ocupación, alfabetización, situación de vida y nivel de independencia, tipo de residencia, estado civil y nombre e información de contacto de una familia se recogerá al miembro o cuidador.

Información recopilada del representante/informante: fecha de nacimiento, sexo, raza/etnicidad, relación y tiempo de relación con el paciente, educación y estado de vida con respecto al sujeto.

Información de antecedentes familiares recopilada: familiares de primer grado con accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y demencia, edad aproximada de inicio y edad de muerte.

Datos hospitalarios sobre accidentes cerebrovasculares recopilados: gravedad (NIHSS) al inicio, ubicación del accidente cerebrovascular, territorio vascular, puntuación de Rankin modificada al alta, puntuación de la batería de rendimiento físico breve, duración de la estancia, complicaciones del accidente cerebrovascular, medicamentos para la prevención del accidente cerebrovascular al alta, factores de riesgo de accidente cerebrovascular (diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, tabaquismo, abuso de alcohol/sustancias, fibrilación auricular, estenosis carotídea, estado de hipercoagulabilidad) y subtipo de accidente cerebrovascular (clasificación NINDS).

Administración de insulina intranasal: Usaremos un innovador dispositivo de investigación desarrollado por Kurve Technology (Fig. 5A). La administración típica de una botella de spray da como resultado gotas grandes que penetran solo en el primer 20 % de la cavidad nasal inferior y, debido a la gravedad y al flujo de aire insuficiente, ~90 % de las gotas terminan en el estómago (Fig. 5B). El dispositivo ViaNaseTM administra una sustancia a través de la cavidad nasal, a la región olfativa y los senos paranasales, lo que maximiza el acceso a los canales de la nariz al cerebro (Fig. 5C). Esta distribución se produce porque el tamaño de las gotas se ajusta de acuerdo con el peso de la sustancia, a través de un generador de gotas optimizado individualmente, lo que da como resultado una distribución de vórtice máxima (Fig. 5D). Hemos utilizado el dispositivo ViaNaseTM con excelentes resultados en dos ensayos piloto (descritos anteriormente).12,13 Cada vez se administrará un volumen total de 2 ml de insulina o placebo (solución salina). Los médicos supervisarán a los participantes en la administración del tratamiento intranasal 2 veces al día, después del desayuno y la cena. Se capacitará a los participantes y cuidadores en el uso del dispositivo de administración. En estudios anteriores, los participantes con aMCI/AD encontraron que el dispositivo era fácil y agradable de usar, con tasas de cumplimiento del 95 al 97 %.

Análisis de resultados cognitivos: El análisis se basará en la intención de tratar. Los resultados primarios se analizan a través de puntuaciones z compuestas a las 3 semanas de tratamiento en ambos grupos.

Las puntuaciones resumidas de la escala SIS, IADL y SIS-16 se compararán desde el inicio hasta 3 semanas después del tratamiento en ambos grupos.

Covariables funcionales: se recopilarán medidas de discapacidad y función física para comprender la trayectoria de la recuperación motora y se asignarán a la trayectoria cognitiva desde el inicio (2 semanas a 20 semanas después del accidente cerebrovascular). Se realizarán análisis exploratorios para determinar si el INI conduce a una mejora en las AIVD, SIS-16 y mRS.

Análisis estadístico: El efecto de la intervención de 3 semanas de INI en los resultados cognitivos se evaluará mediante el análisis de covarianza (ANCOVA) ajustando por edad, déficit de lenguaje y puntuación cognitiva inicial. Supondremos una tasa de error tipo I alfa = 0,05 para todos los análisis. El ajuste de las características de referencia ayudará a atenuar el efecto potencial de la deserción diferencial, pero realizaremos un análisis de sensibilidad usando imputación múltiple para garantizar que la deserción no afecte indebidamente nuestros resultados. Las estimaciones observadas, las desviaciones estándar y las tasas de abandono se utilizarán para el diseño de futuros estudios del tratamiento INI para pacientes con accidente cerebrovascular.

Los análisis exploratorios examinarán la respuesta por subgrupo en busca de evidencia de un efecto mejorado del tratamiento, incluidos los subgrupos definidos por la edad del participante (<70 vs. >70 años), el deterioro cognitivo inicial y la presencia o ausencia de cualquier grado de déficit del lenguaje (afasia). Las covariables se utilizarán para que no se superpongan con los subgrupos clínicos. Debido al tamaño de muestra relativamente pequeño, si los subgrupos preespecificados basados ​​en características continuas no son lo suficientemente grandes, se pueden formar nuevos subgrupos clínicamente significativos para análisis exploratorios.

Análisis de energía: El objetivo principal del estudio piloto es demostrar la viabilidad y la seguridad. El estudio propuesto recopilará datos para estimar el poder en ensayos futuros, identificará los instrumentos más sensibles a los efectos cognitivos propuestos y anticipará las tasas de reclutamiento y retención en la población objetivo. Sin embargo, el estudio propuesto tendrá un poder del 83 % para detectar una diferencia de 1 desviación estándar en las puntuaciones cognitivas entre los grupos a las 3 semanas (es decir, tamaño del efecto = 1,0), suponiendo resultados normalmente distribuidos, alfa = 0,05 y una tasa de abandono del 10 %.