Intranasalt insulin och kognition efter stroke: En pilotstudie

Hypotes: Intranasalt insulin kommer att förbättra kognitiv försämring efter stroke om det administreras i den tidiga postakuta strokefasen jämfört med placebo.

Design: Block randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie med 40 patienter, 20 per grupp.

Studiepopulation: Patienter med ischemisk stroke som uppvisar inom 48 timmar efter symtomdebut och utan måttlig till svår afasi eller homonym hemianopi som har tecken på kognitiv försämring enligt Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

Rekrytering: Patienter identifierade under den akuta sjukhusvistelsen för ischemisk stroke, slutenvårdsrehabilitering eller på uppföljningskliniken efter stroke. Patienter från andra sjukhus och kliniker är också berättigade. Behörighet kommer att bedömas genom screening av MoCA och om den är inom målområdet kommer den att bjudas in att delta i studien.

Samtycke: Patienter kommer att underteckna informerat samtycke om de är kvalificerade.

Randomisering och blindning: Deltagaren kommer att randomiseras och genomgå hela baslinjens kognitiva batteri. Vårdgivare kommer också att underteckna ett separat samtycke för att fylla i Caregiver Strain Index. Försökspersoner kommer att randomiseras till intranasalt insulin (20 IE BID) kontra saltlösning BID enligt en stratifierad permuterad blockrandomisering på 4 enligt vår statistiker, stratifierad efter ålder 40 till 69 år vs > 70 år) och förekomst av språkbrist (baserat på NIHSS ) vid tidpunkten för randomisering. Insulin och koksaltlösning kommer att förpackas i identiska endosampuller som öppnas och förs in i kammaren på VianaseTM-enheten. Ampullerna kommer att delas ut i 3 veckors förråd vid varje studiebesök. Förpackningsetiketter kommer att instruera deltagarna att administrera varje dos 30-60 minuter efter frukost och middag. Om en dos missas kommer den inte att ersättas. Insulinet och saltlösningen kommer att vara identiska i förpackningen förutom randomiseringskoden. Patienter/vårdgivare, utredare och resultatbedömare kommer att maskeras till gruppuppgiften. Alla försökspersoner kommer att få sin första dos på kliniken och vänta i 2 timmar för att fastställa eventuella negativa effekter av den inhalerade dosen, samtidigt som de förblir blinda för behandlingen. Glukosnivån kommer att mätas med glukosmetern för att övervaka hypoglykemi och dokumenteras. Alla försökspersoner kommer dessutom att kontrollera toppdosblodsockernivåer med en glukosmeter, 3 gånger i veckan under insulin- eller saltlösningsbehandling. Patienterna och vårdgivarna kommer att få en handbok som beskriver metoden för att ladda apparaten, inhalation, metoder för fingerstick, användning av glukosmätare och teststickor, en blodsockerlogg samt tecken och symtom på hypoglykemi. De kommer också att dokumentera alla andra negativa effekter på veckologgen.

Procedurer: Kognitiv funktionsnedsättning mätt tidigt efter stroke förutsäger funktionella resultat hos strokepatienter vid 13 månader. Att vänta till 6 veckor efter stroken med att genomföra kognitiva tester och behandling vid baslinjen ger dessutom tillräckligt med återhämtning och fullbordande av intensiv rehabilitering för de patienter som kanske inte kan genomföra kognitiva tester omedelbart efter stroke, men som drar fördel av de potentiella fördelarna med insulin i den tidiga fasen, visat i djurstudier. Dessutom minskar vi potentiellt variationen av biomarkörerna genom att undvika den akuta fasen av stroke. Frekvensen av kognitiva tester baseras på försök med intranasalt insulin för MCI och AD.

Patienter med en historia av psykiatrisk medicinering för hantering av mentala och känslomässiga störningar före stroke kommer inte att uteslutas från studien. Men eftersom dessa mediciner kan ha en effekt på kognitiva tester, bör initiering av psykiatriska mediciner undvikas från tidpunkten för studieregistreringen till och med perioden efter tvättning (totalt 9 veckor) såvida det inte tydligt indikeras att det är i patientens bästa intresse. Patienterna kommer att informeras om de förbjudna medicinerna under samtycke och kommer att uppmanas att omedelbart informera studieteamet om alla nya mediciner eller förändringar i befintliga mediciner.

Baslinjedatainsamling. Vi kommer att samla in baslinjedata som beskrivs nedan enligt VCI-harmoniseringsstandarderna:

Demografi: Födelsedatum, kön, ras/etnicitet, år i nuvarande bosättningsland, antal års utbildning, yrke, läs- och skrivkunnighet, levnadssituation och självständighetsnivå, typ av hemvist, civilstånd samt namn och kontaktinformation för en familj medlem eller vårdgivare kommer att hämtas.

Fullmakts-/informantinformation som samlats in: födelsedatum, kön, ras/etnicitet, relation och längd på relationen med patienten, utbildning och levnadsstatus med avseende på ämnet.

Släkthistorisk information insamlad: Första gradens släktingar med stroke, hjärtinfarkt och demens, ungefärlig ålder vid debut och ålder vid död.

Sjukhusdata för stroke som samlats in: Svårighetsgrad (NIHSS) vid debut, plats för stroke, vaskulärt territorium, modifierad Rankin-poäng vid utskrivning, kort fysisk prestationsbatteripoäng, vistelsetid, strokekomplikationer, strokeförebyggande mediciner vid utskrivning, strokeriskfaktorer (diabetes, hypertoni, hyperlipidemi, rökning, alkohol/missbruk, förmaksflimmer, karotisstenos, hyperkoagulerbart tillstånd) och strokesubtyp (NINDS-klassificering).

Intranasal insulinadministration: Vi kommer att använda en innovativ undersökningsenhet utvecklad av Kurve Technology (Fig 5A). Typisk administrering av sprayflaskor resulterar i stora droppar som penetrerar endast inom de första 20 % av den nedre näshålan, och på grund av gravitation och otillräckligt luftflöde hamnar ~90 % av dropparna i magen (Fig.5B). ViaNaseTM-enheten levererar en substans genom hela näshålan, till luktområdet och paranasala bihålor, och maximerar därigenom tillgången till näsa-till-hjärna-kanaler (Fig. 5C). Denna fördelning uppstår eftersom droppstorleken justeras efter ämnets vikt, genom en individuellt optimerad droppgenerator som resulterar i maximal virvelfördelning (Fig. 5D). Vi har använt ViaNaseTM-enheten med utmärkta resultat i två pilotförsök (beskrivna ovan).12,13 En total volym på 2 ml insulin eller placebo (saltlösning) kommer att administreras varje gång. Vårdgivare kommer att övervaka deltagarna vid administrering av intranasal behandling 2 gånger per dag, efter frukost och middag. Deltagare och vårdgivare kommer att utbildas i användningen av leveransanordningen. I tidigare studier har deltagare med aMCI/AD tyckt att enheten är enkel och trevlig att använda, med efterlevnadsgrad på 95 till 97 %.

Kognitiv utfallsanalys: Analysen kommer att baseras på intention att behandla. De primära resultaten analyseras via sammansatta z-poäng vid 3 veckors behandling i båda grupperna.

Sammanfattningspoängen för SIS, IADL-skalan och SIS-16 kommer att jämföras från baslinjen till 3 veckor efter behandling i båda grupperna.

Funktionella kovariater: Mätningar av funktionshinder och fysisk funktion kommer att samlas in för att förstå banan för motorisk återhämtning och kommer att kartläggas till den kognitiva banan från baslinjen (2 veckor till 20 veckor efter stroke). Explorativa analyser kommer att utföras för att avgöra om INI leder till en förbättring av IADL, SIS-16 och mRS.

Statistisk analys: Den 3 veckor långa interventionseffekten av INI på de kognitiva resultaten kommer att bedömas med hjälp av analys av kovarians (ANCOVA) justering för ålder, språkbrist och kognitiv baslinjepoäng. Vi kommer att anta en typ I felfrekvens alfa = 0,05 för alla analyser. Justering för baslinjeegenskaper hjälper till att dämpa den potentiella effekten av differentiellt bortfall, men vi kommer att genomföra en känslighetsanalys med hjälp av multipel imputering för att säkerställa att bortfallet inte påverkar våra resultat i onödan. De observerade uppskattningarna, standardavvikelserna och bortfallet kommer att användas för utformningen av framtida studier av INI-behandling för strokepatienter.

Explorativa analyser kommer att undersöka svar per undergrupp för bevis på en förstärkt behandlingseffekt, inklusive undergrupper definierade av deltagarnas ålder (<70 vs. >70 år), kognitiv försämring vid baslinjen och förekomst eller frånvaro av någon grad av språkbrist (afasi). Kovariater kommer att användas så att de inte överlappar med kliniska undergrupper. På grund av den relativt lilla provstorleken, om de fördefinierade undergrupperna baserade på kontinuerliga egenskaper inte är tillräckligt stora, kan nya kliniskt meningsfulla undergrupper bildas för explorativa analyser.

Effektanalys: Det primära syftet med pilotstudien är att visa genomförbarhet och säkerhet. Den föreslagna studien kommer att samla in data för att uppskatta kraften i framtida försök, identifiera instrument som är mest känsliga för de föreslagna kognitiva effekterna och förutse rekryterings- och retentionsfrekvenser i målpopulationen. Den föreslagna studien kommer dock att ha 83 % kraft att upptäcka en skillnad på 1 standardavvikelse i kognitiva poäng mellan grupper efter 3 veckor (dvs. effektstorlek = 1,0), under antagande av normalfördelade utfall, alfa = 0,05 och 10 % avhopp.