鼻腔内インスリンと脳卒中後の認知：パイロット研究

仮説: 鼻腔内インスリンは、プラセボと比較して、急性脳卒中後の早期段階で投与された場合、脳卒中後の認知障害を改善します。

設計: 40 人の患者、1 グループあたり 20 人のブロック無作為二重盲検プラセボ対照試験。

研究集団: 発症から 48 時間以内に発症し、中等度から重度の失語症または同名半盲がない、モントリオール認知評価 (MoCA) で認知障害の証拠がある虚血性脳卒中患者。

募集：虚血性脳卒中による急性入院中、入院患者のリハビリテーション中、または脳卒中後のフォローアップクリニックで特定された患者。 他の病院や診療所の患者さんも対象です。 適格性はMoCAのスクリーニングを通じて評価され、目標範囲内にある場合は、研究への参加が招待されます。

同意: 資格がある場合、患者はインフォームド コンセントに署名します。

無作為化と盲検化: 参加者は無作為化され、完全なベースライン認知バッテリーを受けます。 介護者はまた、介護者ひずみ指数を完成させるための別の同意書に署名します。 被験者は、鼻腔内インスリン（20 IU BID）対生理食塩水BIDに無作為化されます 統計学者による4の層化順列ブロック無作為化に従って、40〜69歳対> 70歳で層別化）および言語障害の存在（NIHSSに基づく） ) ランダム化の時点で。 インスリンと生理食塩水は、同一の単回投与アンプルに包装され、開封されて VianaseTM デバイスのチャンバーに挿入されます。 アンプルは、各調査訪問時に 3 週間分の備品として分配されます。 パッケージのラベルは、参加者に朝食と夕食の30〜60分後に各用量を投与するように指示します. 線量を逃した場合、それは交換されません。 インスリンと生理食塩水は、ランダム化コードを除いてパッケージは同じです。 患者/介護者、治験責任医師、および結果評価者は、グループの割り当てに対してマスクされます。 すべての被験者は診療所で最初の投与を受け、吸入投与の悪影響を判断するために2時間待ちますが、治療については盲検のままです。 血糖値をグルコメーターで測定して低血糖を監視し、記録します。 すべての被験者は、インスリンまたは生理食塩水治療中に、週に3回、グルコメーターでさらにピーク用量の血糖値をチェックします。 患者と介護者は、装置への装填方法、吸入方法、指刺しの方法、グルコメーターとテストストリップの使用方法、血糖値の記録、低血糖の徴候と症状が記載されたハンドブックを受け取ります。 また、毎週のログに他の悪影響があれば記録します。

手順: 脳卒中後早期に測定された認知障害は、13 か月の脳卒中患者の機能転帰を予測します。 さらに、脳卒中後 6 週間まで待機してベースラインの認知検査と治療を実施することで、脳卒中直後に認知検査を完了できない可能性がある患者の十分な回復と集中的なリハビリテーションの完了が可能になりますが、インスリンの潜在的な利点を利用できます。動物実験で示された初期段階。 さらに、脳卒中の急性期を回避することで、バイオマーカーの変動性を減らす可能性があります。 認知テストの頻度は、MCI および AD に対する鼻腔内インスリンの試験に基づいています。

脳卒中の前に精神および感情障害の管理のために精神科の薬を使用した病歴のある患者は、研究から除外されません。 ただし、これらの薬物療法は認知機能テストに影響を与える可能性があるため、患者の最善の利益になることが明確に示されている場合を除き、研究登録時からウォッシュアウト後の期間 (合計 9 週間) まで精神医学的薬物療法の開始を避ける必要があります。 患者は、同意時に禁止されている薬について知らされ、研究チームに新しい薬や既存の薬の変更をすぐに知らせるよう求められます。

ベースライン データ収集。 VCI 調和基準と同様に、以下に説明するベースライン データを収集します。

人口統計: 生年月日、性別、人種/民族、現在の居住国での年数、教育年数、職業、識字率、生活状況と自立度、居住形態、婚姻状況、家族の名前と連絡先メンバーまたは介護者が収集されます。

収集される代理人/情報提供者情報: 生年月日、性別、人種/民族、患者との関係と関係の長さ、教育、対象に関する生活状況。

収集された家族歴情報: 脳卒中、心筋梗塞、および認知症の第一度近親者、発症時のおおよその年齢、および死亡時の年齢。

収集された脳卒中病院データ: 発症時の重症度 (NIHSS)、脳卒中の場所、血管領域、退院時の修正ランキンスコア、短い身体能力バッテリースコア、入院期間、脳卒中合併症、退院時の脳卒中予防薬、脳卒中危険因子 (糖尿病、高血圧、高脂血症、喫煙、アルコール/薬物乱用、心房細動、頸動脈狭窄、凝固亢進状態)、および脳卒中のサブタイプ (NINDS 分類)。

鼻腔内インスリン投与: Kurve Technology が開発した革新的な治験デバイスを使用します (図 5A)。 典型的なスプレーボトル投与では、鼻腔下部の最初の 20% 内にのみ浸透する大きな液滴が生じ、重力と不十分な気流のために、液滴の ~90% が胃に巻き上げられます (図 5B)。 ViaNaseTM デバイスは、鼻腔全体、嗅覚領域および副鼻腔に物質を送達し、それによって鼻から脳へのチャネルへのアクセスを最大化します (図 5C)。 この分布は、個別に最適化された液滴生成器によって物質の重量に応じて液滴サイズが調整され、最大の渦分布が得られるために発生します (図 5D)。 ViaNaseTM デバイスを使用して、2 回のパイロット試験で優れた結果を得ました (上記参照)12,13。 総量2 mLのインスリンまたはプラセボ（生理食塩水）を毎回投与します。 介護者は、参加者が朝食と夕食後に 1 日 2 回、鼻腔内治療を行うよう監督します。 参加者と介護者は、送達装置の使用について訓練を受けます。 以前の研究では、aMCI/AD の参加者は、デバイスが使いやすく快適であることに気づき、遵守率は 95 ～ 97% でした。

認知結果分析: 分析は、治療の意図に基づいて行われます。 主な結果は、両方のグループで 3 週間の治療で複合 z スコアを介して分析されます。

SIS、IADLスケール、およびSIS-16の要約スコアは、ベースラインから治療後3週間まで、両方のグループで比較されます。

機能的共変量: 運動回復の軌跡を理解するために障害と身体機能の測定値が収集され、ベースライン (脳卒中後 2 週間から 20 週間) からの認知軌跡にマッピングされます。 INIがIADL、SIS-16、およびmRSの改善につながるかどうかを判断するために、探索的分析が行われます。

統計分析：認知転帰に対するINIの3週間の介入効果は、年齢、言語障害、およびベースライン認知スコアを調整する共分散分析（ANCOVA）を使用して評価されます。 すべての分析で、タイプ I の過誤率アルファ = 0.05 を想定します。 ベースライン特性を調整することで、ドロップアウト差の潜在的な影響を軽減することができますが、ドロップアウトが結果に過度に影響を与えないように、多重代入を使用して感度分析を行います。 観測された推定値、標準偏差、および脱落率は、脳卒中患者の INI 治療に関する今後の研究の設計に使用されます。

探索的分析では、参加者の年齢 (<70 対 >70 歳)、ベースラインの認知障害、言語障害 (失語症) の有無によって定義されたサブグループを含む、強化された治療効果の証拠についてサブグループごとの反応を調べます。 共変量は、臨床サブグループと重複しないように利用されます。 サンプルサイズが比較的小さいため、連続特性に基づいて事前に指定されたサブグループが十分に大きくない場合、探索的分析のために新しい臨床的に意味のあるサブグループが形成される場合があります。

電力分析: パイロット研究の主な目的は、実現可能性と安全性を実証することです。 提案された研究では、データを収集して、将来の試験で検出力を推定し、提案された認知効果に最も敏感な手段を特定し、対象集団の採用率と保持率を予測します。 ただし、提案された研究では、3 週間でグループ間の認知スコアの 1 標準偏差の差を検出する検出力が 83% になります (つまり、 正規分布の結果、アルファ = 0.05、ドロップアウト率 10% を想定しています。