Intranasales Insulin und Kognition nach Schlaganfall: Eine Pilotstudie

Hypothese: Intranasales Insulin verbessert die kognitive Beeinträchtigung nach Schlaganfall, wenn es in der frühen postakuten Schlaganfallphase im Vergleich zu Placebo verabreicht wird.

Design: Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Blockstudie mit 40 Patienten, 20 pro Gruppe.

Studienpopulation: Patienten mit ischämischem Schlaganfall, die sich innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn und ohne mittelschwere bis schwere Aphasie oder homonyme Hemianopsie vorstellen und die laut Montreal Cognitive Assessment (MoCA) Hinweise auf eine kognitive Beeinträchtigung aufweisen.

Rekrutierung: Patienten, die während des akuten Krankenhausaufenthalts wegen ischämischem Schlaganfall, stationärer Rehabilitation oder in der Nachsorgeklinik nach Schlaganfall identifiziert wurden. Auch Patienten aus anderen Krankenhäusern und Kliniken sind teilnahmeberechtigt. Die Eignung wird durch Screening von MoCA bewertet und, wenn sie im Zielbereich liegt, zur Teilnahme an der Studie eingeladen.

Zustimmung: Die Patienten unterzeichnen eine informierte Zustimmung, wenn sie geeignet sind.

Randomisierung und Verblindung: Der Teilnehmer wird randomisiert und durchläuft die gesamte kognitive Basisbatterie. Betreuer werden auch eine separate Zustimmung zur Vervollständigung des Betreuerbelastungsindex unterzeichnen. Die Probanden werden randomisiert auf intranasales Insulin (20 IE BID) vs. Kochsalzlösung BID gemäß einer stratifizierten permutierten Block-Randomisierung von 4 gemäß unserem Statistiker, stratifiziert nach Alter 40 bis 69 Jahre vs. > 70 Jahre) und Vorhandensein von Sprachdefiziten (basierend auf NIHSS). ) zum Zeitpunkt der Randomisierung. Insulin und Kochsalzlösung werden in identischen Einzeldosisampullen verpackt, die geöffnet und in die Kammer des VianaseTM-Geräts eingeführt werden. Ampullen werden bei jedem Studienbesuch in 3-Wochen-Vorräten ausgegeben. Auf den Packungsetiketten werden die Teilnehmer angewiesen, jede Dosis 30-60 Minuten nach dem Frühstück und Abendessen zu verabreichen. Wenn eine Dosis vergessen wird, wird sie nicht ersetzt. Die Verpackung von Insulin und Kochsalzlösung ist mit Ausnahme des Randomisierungscodes identisch. Patienten/Betreuer, Ermittler und Ergebnisbewerter werden für die Gruppenzuweisung maskiert. Alle Probanden erhalten ihre erste Dosis in der Klinik und warten 2 Stunden, um etwaige Nebenwirkungen der inhalierten Dosis festzustellen, während sie gegenüber der Behandlung verblindet bleiben. Der Glukosespiegel wird mit dem Glukometer zur Überwachung auf Hypoglykämie gemessen und dokumentiert. Alle Probanden werden zusätzlich die Spitzendosis-Blutzuckerspiegel mit einem Glukometer dreimal pro Woche während der Insulin- oder Kochsalzbehandlung überprüfen. Die Patienten und Betreuer erhalten ein Handbuch, in dem die Methode zum Laden des Geräts, die Inhalation, Methoden für Fingerstiche, die Verwendung des Blutzuckermessgeräts und der Teststreifen, ein Blutzuckerprotokoll sowie die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie beschrieben werden. Sie dokumentieren auch alle anderen Beeinträchtigungen im Wochenprotokoll.

Verfahren: Die frühzeitig nach einem Schlaganfall gemessene kognitive Beeinträchtigung sagt funktionelle Ergebnisse bei Schlaganfallpatienten nach 13 Monaten voraus. Darüber hinaus ermöglicht das Warten bis 6 Wochen nach dem Schlaganfall mit der Durchführung kognitiver Basistests und Behandlung eine ausreichende Erholung und den Abschluss einer intensiven Rehabilitation für diejenigen Patienten, die möglicherweise nicht in der Lage sind, unmittelbar nach einem Schlaganfall kognitive Tests abzuschließen, aber die potenziellen Vorteile von Insulin nutzen die frühe Phase, gezeigt in Tierversuchen. Darüber hinaus reduzieren wir möglicherweise die Variabilität der Biomarker, indem wir die Akutphase des Schlaganfalls vermeiden. Die Häufigkeit kognitiver Tests basiert auf Studien mit intranasalem Insulin für MCI und AD.

Patienten mit einer Vorgeschichte von Psychopharmaka zur Behandlung von psychischen und emotionalen Störungen vor ihrem Schlaganfall werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Da diese Medikamente jedoch einen Einfluss auf kognitive Tests haben können, sollte die Einnahme von psychiatrischen Medikamenten ab dem Zeitpunkt der Studieneinschreibung bis zur Post-Wash-out-Periode (insgesamt 9 Wochen) vermieden werden, es sei denn, dies ist eindeutig im besten Interesse des Patienten. Die Patienten werden während der Einwilligung über die verbotenen Medikamente informiert und gebeten, das Studienteam unverzüglich über alle neuen Medikamente oder Änderungen bestehender Medikamente zu informieren.

Basisdatenerhebung. Wir werden die unten beschriebenen Basisdaten wie in den VCI-Harmonisierungsstandards erheben:

Demografische Daten: Geburtsdatum, Geschlecht, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Jahre im aktuellen Wohnsitzland, Anzahl der Jahre der Ausbildung, Beruf, Alphabetisierung, Lebenssituation und Grad der Unabhängigkeit, Art des Wohnsitzes, Familienstand sowie Name und Kontaktinformationen einer Familie Angehörige oder Betreuer werden eingesammelt.

Erfasste Proxy-/Informanteninformationen: Geburtsdatum, Geschlecht, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Beziehung und Dauer der Beziehung zum Patienten, Bildung und Lebensstatus in Bezug auf das Subjekt.

Gesammelte Informationen zur Familienanamnese: Verwandte ersten Grades mit Schlaganfall, Myokardinfarkt und Demenz, ungefähres Erkrankungsalter und Todesalter.

Erfasste Schlaganfall-Krankenhausdaten: Schweregrad (NIHSS) bei Beginn, Ort des Schlaganfalls, Gefäßterritorium, modifizierter Rankin-Score bei der Entlassung, Short Physical Performance Battery Score, Aufenthaltsdauer, Schlaganfallkomplikationen, Medikamente zur Schlaganfallprävention bei der Entlassung, Schlaganfall-Risikofaktoren (Diabetes, Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Rauchen, Alkohol-/Substanzmissbrauch, Vorhofflimmern, Karotisstenose, hyperkoagulabler Zustand) und Schlaganfall-Subtyp (NINDS-Klassifikation).

Intranasale Insulinverabreichung: Wir werden ein innovatives Prüfgerät verwenden, das von Kurve Technology entwickelt wurde (Abb. 5A). Die typische Verabreichung einer Sprühflasche führt zu großen Tröpfchen, die nur in die ersten 20 % der unteren Nasenhöhle eindringen, und aufgrund der Schwerkraft und des unzureichenden Luftstroms landen ~ 90 % der Tröpfchen im Magen (Abb. 5B). Das ViaNaseTM-Gerät führt eine Substanz durch die gesamte Nasenhöhle, in den Riechbereich und in die Nasennebenhöhlen, wodurch der Zugang zu den Nasen-Hirn-Kanälen maximiert wird (Abb. 5C). Diese Verteilung erfolgt, weil die Tröpfchengröße entsprechend dem Gewicht der Substanz angepasst wird, durch einen individuell optimierten Tröpfchengenerator, was zu einer maximalen Wirbelverteilung führt (Abb. 5D). Wir haben das ViaNaseTM-Gerät mit hervorragenden Ergebnissen in zwei Pilotversuchen (oben beschrieben) verwendet.12,13 Es wird jedes Mal ein Gesamtvolumen von 2 ml Insulin oder Placebo (Kochsalzlösung) verabreicht. Betreuer beaufsichtigen die Teilnehmer bei der Verabreichung der intranasalen Behandlung 2 Mal täglich, nach dem Frühstück und Abendessen. Teilnehmer und Betreuer werden in der Verwendung des Liefergeräts geschult. In früheren Studien haben Teilnehmer mit aMCI/AD das Gerät als einfach und angenehm zu verwenden empfunden, mit Compliance-Raten von 95 bis 97 %.

Kognitive Ergebnisanalyse: Die Analyse basiert auf der Behandlungsabsicht. Die primären Ergebnisse werden über zusammengesetzte Z-Scores nach 3 Behandlungswochen in beiden Gruppen analysiert.

Die zusammenfassenden Ergebnisse der SIS-, IADL-Skala und SIS-16 werden von der Grundlinie bis 3 Wochen nach der Behandlung in beiden Gruppen verglichen.

Funktionelle Kovariaten: Maßnahmen zur Behinderung und körperlichen Funktion werden erfasst, um den Verlauf der motorischen Erholung zu verstehen, und werden dem kognitiven Verlauf von der Grundlinie (2 Wochen bis 20 Wochen nach dem Schlaganfall) zugeordnet. Es werden explorative Analysen durchgeführt, um festzustellen, ob INI zu einer Verbesserung von IADLs, SIS-16 und mRS führt.

Statistische Analyse: Der 3-wöchige Interventionseffekt von INI auf die kognitiven Ergebnisse wird anhand einer Analyse der Kovarianz (ANCOVA) bewertet, die für Alter, Sprachdefizite und den kognitiven Ausgangswert angepasst wird. Wir gehen für alle Analysen von einer Fehlerquote 1. Art alpha = 0,05 aus. Die Anpassung an die Ausgangsmerkmale wird dazu beitragen, die potenziellen Auswirkungen unterschiedlicher Dropouts abzuschwächen, aber wir werden eine Sensitivitätsanalyse mit multipler Imputation durchführen, um sicherzustellen, dass Dropouts unsere Ergebnisse nicht übermäßig beeinflussen. Die beobachteten Schätzungen, Standardabweichungen und Dropout-Raten werden für das Design zukünftiger Studien zur INI-Behandlung von Schlaganfallpatienten verwendet.

In explorativen Analysen wird das Ansprechen nach Untergruppen auf Hinweise auf einen verbesserten Behandlungseffekt untersucht, einschließlich Untergruppen, die durch das Alter der Teilnehmer (<70 vs. >70 Jahre), kognitive Beeinträchtigung zu Beginn und das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Sprachdefiziten (Aphasie) definiert sind. Kovariaten werden verwendet, damit sie sich nicht mit klinischen Untergruppen überschneiden. Aufgrund der relativ kleinen Stichprobengröße können neue klinisch bedeutsame Untergruppen für explorative Analysen gebildet werden, wenn die auf kontinuierlichen Merkmalen basierenden vordefinierten Untergruppen nicht ausreichend groß sind.

Leistungsanalyse: Der Hauptzweck der Pilotstudie besteht darin, Machbarkeit und Sicherheit zu demonstrieren. Die vorgeschlagene Studie wird Daten sammeln, um die Leistung in zukünftigen Studien abzuschätzen, Instrumente zu identifizieren, die am empfindlichsten auf die vorgeschlagenen kognitiven Effekte reagieren, und Rekrutierungs- und Bindungsraten in der Zielpopulation vorherzusehen. Die vorgeschlagene Studie wird jedoch eine Aussagekraft von 83 % haben, um einen Unterschied von 1 Standardabweichung bei den kognitiven Werten zwischen den Gruppen nach 3 Wochen (d. h. Effektgröße = 1,0), unter der Annahme normalverteilter Ergebnisse, Alpha = 0,05 und einer Dropout-Rate von 10 %.