Insuline intranasale et cognition post-AVC : une étude pilote

Hypothèse : L'insuline intranasale améliorera les troubles cognitifs post-AVC si elle est administrée au début de la phase post-AVC aiguë par rapport au placebo.

Conception : essai randomisé en bloc, en double aveugle et contrôlé par placebo de 40 patients, 20 par groupe.

Population à l'étude : patients victimes d'un AVC ischémique se présentant dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes et sans aphasie modérée à sévère ou hémianopsie homonyme qui présentent des signes de troubles cognitifs au Montreal Cognitive Assessment (MoCA).

Recrutement : Patients identifiés lors de l'hospitalisation aiguë pour AVC ischémique, de la réadaptation en milieu hospitalier ou dans la clinique de suivi post-AVC. Les patients d'autres hôpitaux et cliniques sont également éligibles. L'éligibilité sera évaluée par le biais de la sélection du MoCA et, si elle se situe dans la fourchette cible, sera invitée à participer à l'étude.

Consentement : Les patients signeront un consentement éclairé s'ils sont éligibles.

Randomisation et mise en aveugle : le participant sera randomisé et subira la batterie cognitive de base complète. Les soignants signeront également un consentement séparé pour remplir l'indice de contrainte des soignants. Les sujets seront randomisés pour recevoir de l'insuline intranasale (20 UI BID) par rapport à une solution saline BID selon une randomisation stratifiée en blocs permutés de 4 selon notre statisticien, stratifiée selon l'âge de 40 à 69 ans contre > 70 ans) et la présence d'un déficit du langage (basé sur le NIHSS ) au moment de la randomisation. L'insuline et la solution saline seront conditionnées dans des ampoules monodoses identiques qui seront ouvertes et insérées dans la chambre du dispositif VianaseTM. Les ampoules seront distribuées en fournitures de 3 semaines à chaque visite d'étude. Les étiquettes des emballages indiqueront aux participants d'administrer chaque dose 30 à 60 minutes après le petit-déjeuner et le dîner. Si une dose est oubliée, elle ne sera pas remplacée. L'insuline et la solution saline seront identiques dans l'emballage, à l'exception du code de randomisation. Les patients/soignants, les enquêteurs et les évaluateurs des résultats seront masqués pour l'affectation de groupe. Tous les sujets recevront leur première dose en clinique et attendront 2 heures pour déterminer les éventuels effets indésirables de la dose inhalée, tout en restant aveugles au traitement. Le niveau de glucose sera mesuré avec le glucomètre pour surveiller l'hypoglycémie et documenté. Tous les sujets vérifieront en outre les niveaux de sucre dans le sang à la dose maximale avec un glucomètre, 3 fois par semaine pendant le traitement à l'insuline ou au sérum physiologique. Les patients et les soignants recevront un manuel décrivant la méthode de chargement de l'appareil, l'inhalation, les méthodes pour les prélèvements au doigt, l'utilisation du glucomètre et des bandelettes de test, un journal de glycémie et les signes et symptômes de l'hypoglycémie. Ils documenteront également tout autre effet indésirable sur le journal hebdomadaire.

Procédures : Les troubles cognitifs mesurés tôt après un AVC prédisent les résultats fonctionnels chez les patients victimes d'un AVC à 13 mois. De plus, attendre jusqu'à 6 semaines après l'AVC pour effectuer des tests cognitifs de base et un traitement permet une récupération suffisante et l'achèvement d'une rééducation intensive pour les patients qui pourraient ne pas être en mesure de terminer les tests cognitifs immédiatement après l'AVC, mais qui profitent des avantages potentiels de l'insuline dans la phase précoce, montrée dans les études animales. De plus, nous réduisons potentiellement la variabilité des biomarqueurs en évitant la phase aiguë de l'AVC. La fréquence des tests cognitifs est basée sur des essais d'insuline intranasale pour le MCI et la MA.

Les patients ayant des antécédents d'utilisation de médicaments psychiatriques pour la gestion des troubles mentaux et émotionnels avant leur AVC ne seront pas exclus de l'étude. Cependant, comme ces médicaments peuvent avoir un effet sur les tests cognitifs, l'initiation de médicaments psychiatriques doit être évitée à partir du moment de l'inscription à l'étude jusqu'à la période de post-sevrage (9 semaines au total) à moins que cela ne soit clairement indiqué comme étant dans le meilleur intérêt du patient. Les patients seront informés des médicaments interdits lors du consentement et seront invités à informer immédiatement l'équipe d'étude de tout nouveau médicament ou changement dans les médicaments existants.

Collecte de données de base. Nous collecterons les données de base décrites ci-dessous comme dans les normes d'harmonisation VCI :

Données démographiques : date de naissance, sexe, race/origine ethnique, années dans le pays de résidence actuel, nombre d'années d'études, profession, alphabétisation, situation de vie et niveau d'indépendance, type de résidence, état civil, nom et coordonnées d'une famille membre ou soignant seront recueillis.

Informations collectées par procuration/informateur : date de naissance, sexe, race/origine ethnique, relation et durée de la relation avec le patient, éducation et statut de vie par rapport au sujet.

Renseignements sur les antécédents familiaux recueillis : parents au premier degré ayant subi un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde et une démence, âge approximatif au début et âge au décès.

Données hospitalières sur l'AVC recueillies : gravité (NIHSS) au début, localisation de l'AVC, territoire vasculaire, score de Rankin modifié à la sortie, score de la batterie de performance physique courte, durée du séjour, complications de l'AVC, médicaments de prévention de l'AVC à la sortie, facteurs de risque d'AVC (diabète, hypertension, hyperlipidémie, tabagisme, abus d'alcool/de substances, fibrillation auriculaire, sténose carotidienne, état d'hypercoagulabilité) et sous-type d'AVC (classification NINDS).

Administration intranasale d'insuline : Nous utiliserons un dispositif expérimental innovant développé par Kurve Technology (Fig 5A). L'administration typique d'un flacon pulvérisateur produit de grosses gouttelettes qui ne pénètrent que dans les premiers 20 % de la cavité nasale inférieure et, en raison de la gravité et d'un flux d'air insuffisant, environ 90 % des gouttelettes se retrouvent dans l'estomac (Fig.5B). Le dispositif ViaNaseTM délivre une substance dans toute la cavité nasale, dans la région olfactive et les sinus paranasaux, maximisant ainsi l'accès aux canaux nez-cerveau (Fig.5C). Cette distribution se produit parce que la taille des gouttelettes est ajustée en fonction du poids de la substance, grâce à un générateur de gouttelettes optimisé individuellement, ce qui entraîne une distribution tourbillonnaire maximale (Fig.5D). Nous avons utilisé le dispositif ViaNaseTM avec d'excellents résultats dans deux essais pilotes (décrits ci-dessus).12,13 Un volume total de 2 ml d'insuline ou de placebo (solution saline) sera administré à chaque fois. Les soignants superviseront les participants dans l'administration du traitement intranasal 2 fois par jour, après le petit-déjeuner et le dîner. Les participants et les soignants seront formés à l'utilisation du dispositif de mise en place. Dans des études précédentes, les participants atteints d'aMCI/AD ont trouvé l'appareil facile et agréable à utiliser, avec des taux de conformité de 95 à 97 %.

Analyse des résultats cognitifs : l'analyse sera basée sur l'intention de traiter. Les principaux résultats sont analysés via des scores z composites à 3 semaines de traitement dans les deux groupes.

Les scores récapitulatifs du SIS, de l'échelle IADL et du SIS-16 seront comparés de la ligne de base à 3 semaines après le traitement dans les deux groupes.

Covariables fonctionnelles : les mesures de l'incapacité et de la fonction physique seront recueillies pour comprendre la trajectoire de la récupération motrice et seront mises en correspondance avec la trajectoire cognitive à partir de la ligne de base (2 semaines à 20 semaines après l'AVC). Des analyses exploratoires seront effectuées pour déterminer si l'INI entraîne une amélioration des IADL, du SIS-16 et du mRS.

Analyse statistique : L'effet d'intervention de 3 semaines de l'INI sur les résultats cognitifs sera évalué à l'aide d'une analyse de covariance (ANCOVA) en ajustant l'âge, le déficit de langage et le score cognitif de base. Nous supposerons un taux d'erreur de type I alpha = 0,05 pour toutes les analyses. L'ajustement des caractéristiques de base aidera à atténuer l'effet potentiel de l'abandon différentiel, mais nous effectuerons une analyse de sensibilité en utilisant l'imputation multiple pour nous assurer que l'abandon n'affecte pas indûment nos résultats. Les estimations observées, les écarts-types et les taux d'abandon seront utilisés pour la conception d'études futures sur le traitement des INI pour les patients victimes d'AVC.

Des analyses exploratoires examineront la réponse par sous-groupe pour la preuve d'un effet amélioré du traitement, y compris les sous-groupes définis par l'âge des participants (<70 vs >70 ans), les troubles cognitifs de base et la présence ou l'absence de tout degré de déficit du langage (aphasie). Les covariables seront utilisées afin qu'elles ne chevauchent pas les sous-groupes cliniques. En raison de la taille relativement petite de l'échantillon, si les sous-groupes prédéfinis basés sur des caractéristiques continues ne sont pas suffisamment grands, de nouveaux sous-groupes cliniquement significatifs peuvent être formés pour des analyses exploratoires.

Analyse de puissance : L'objectif principal de l'étude pilote est de démontrer la faisabilité et la sécurité. L'étude proposée collectera des données pour estimer la puissance des futurs essais, identifier les instruments les plus sensibles aux effets cognitifs proposés et anticiper les taux de recrutement et de rétention dans la population cible. Cependant, l'étude proposée aura une puissance de 83 % pour détecter une différence de 1 écart-type dans les scores cognitifs entre les groupes à 3 semaines (c'est-à-dire taille de l'effet = 1,0), en supposant des résultats normalement distribués, alpha = 0,05 et un taux d'abandon de 10 %.