Az intranazális inzulin és a stroke utáni megismerés: kísérleti tanulmány

Hipotézis: Az intranazális inzulin javítja a stroke utáni kognitív károsodást, ha a korai poszt-akut stroke fázisban adják be a placebóhoz képest.

Tervezés: Blokkolja a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot, amelyben 40 beteg vett részt, csoportonként 20 beteg.

Vizsgálati populáció: Ischaemiás stroke betegek, akik a tünetek megjelenésétől számított 48 órán belül jelentkeznek, és akiknél nincs mérsékelt vagy súlyos afázia vagy homonim hemianopia, akiknél a Montreal Cognitive Assessment (MoCA) kognitív károsodásra utaló jelei vannak.

Toborzás: Az ischaemiás stroke miatti akut kórházi kezelés során, a fekvőbeteg-rehabilitáció során vagy a stroke utáni nyomon követési klinikán azonosított betegek. Más kórházak és klinikák páciensei is jogosultak. A jogosultságot a MoCA szűrésével értékelik, és ha a céltartományban van, meghívást kapnak a vizsgálatban való részvételre.

Hozzájárulás: A betegek tájékozott beleegyezését írják alá, ha erre jogosultak.

Véletlenszerűsítés és vakítás: A résztvevőt véletlenszerűen besorolják, és átesik a teljes alapszintű kognitív akkumulátoron. A gondozók külön hozzájárulást is aláírnak a Gondozói törzsi index kitöltéséhez. Az alanyokat intranazális inzulinra (20 NE BID) és sóoldat BID-re randomizálják a statisztikusunk szerint 4-es rétegzett permutált blokk-randomizálás szerint, 40-69 év és >70 év közötti korosztály és nyelvi hiány (NIHSS alapján) szerint. ) a véletlenszerűsítés időpontjában. Az inzulint és a sóoldatot azonos egyadagos ampullákba csomagolják, amelyeket kinyitnak és behelyeznek a VianaseTM készülék kamrájába. Az ampullákat 3 hetes készletben osztják ki minden tanulmányi látogatás alkalmával. A csomag címkéi arra utasítják a résztvevőket, hogy minden adagot reggeli és vacsora után 30-60 perccel adják be. Ha egy adag kimarad, azt nem pótolják. Az inzulin és a sóoldat csomagolása azonos lesz, kivéve a randomizációs kódot. A betegek/gondozók, a nyomozók és az eredmények értékelői maszkban lesznek a csoportos feladat előtt. Minden alany megkapja az első adagot a klinikán, és várjon 2 órát, hogy megállapítsa az inhalált dózis esetleges káros hatásait, miközben vak marad a kezelésre. A glükózszintet a glükométerrel mérik a hipoglikémia megfigyelése érdekében, és dokumentálják. Valamennyi alany emellett hetente háromszor ellenőrzi a csúcsdózisú vércukorszintet glükométerrel az inzulin- vagy sóoldat-kezelés alatt. A betegek és a gondozók egy kézikönyvet kapnak, amely leírja a készülék betöltésének módját, a belégzést, az ujjbegyek kezelésének módszereit, a glükométer és a tesztcsíkok használatát, egy vércukornaplót, valamint a hipoglikémia jeleit és tüneteit. Minden egyéb káros hatást is dokumentálnak a heti naplóban.

Eljárások: A stroke után korán mért kognitív károsodás előrejelzi a stroke betegek funkcionális kimenetelét 13 hónap után. Ezen túlmenően, ha a stroke után 6 hétig várnak a kiindulási kognitív tesztek és kezelések elvégzésére, az elegendő felépülést és intenzív rehabilitációt tesz lehetővé azon betegek számára, akik esetleg nem tudják azonnal elvégezni a kognitív teszteket a stroke után, de kihasználják az inzulin lehetséges előnyeit. a korai fázis, állatkísérletek kimutatták. Emellett potenciálisan csökkentjük a biomarkerek variabilitását a stroke akut fázisának elkerülésével. A kognitív tesztelés gyakorisága az intranazális inzulin MCI és AD vizsgálatain alapul.

Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében pszichiátriai gyógyszereket használtak mentális és érzelmi zavarok kezelésére a stroke előtt, nem zárják ki a vizsgálatból. Mivel azonban ezek a gyógyszerek hatással lehetnek a kognitív tesztelésre, kerülni kell a pszichiátriai gyógyszerek megkezdését a vizsgálatba való beiratkozástól a kimosódás utáni időszakig (összesen 9 hét), kivéve, ha egyértelműen jelzi, hogy ez a beteg legjobb érdeke. A betegeket a beleegyezés során tájékoztatják a tiltott gyógyszerekről, és felkérik őket, hogy haladéktalanul tájékoztassák a vizsgálati csoportot minden új gyógyszerről vagy a meglévő gyógyszerek változásáról.

Alapadatgyűjtés. Az alábbiakban leírt alapadatokat gyűjtjük a VCI Harmonizációs szabványok szerint:

Demográfiai adatok: születési dátum, nem, faj/etnikai hovatartozás, a jelenlegi lakóhely szerinti országban eltöltött évek, iskolai végzettség, foglalkozás, műveltség, élethelyzet és függetlenség szintje, lakóhely típusa, családi állapot, valamint a család neve és elérhetőségei tagot vagy gondozót összegyűjtik.

Gyűjtött meghatalmazotti/informátori adatok: Születési dátum, nem, rassz/etnikai hovatartozás, kapcsolat és kapcsolat időtartama a pácienssel, végzettség és élethelyzet a témával kapcsolatban.

Gyűjtött családtörténeti adatok: A stroke-ban, szívinfarktusban és demenciában szenvedő elsőfokú hozzátartozók, hozzávetőleges életkor a betegség kezdetekor és életkor a halálozáskor.

Gyűjtött stroke kórházi adatok: Súlyosság (NIHSS) a kezdetkor, a stroke helye, az erek területe, módosított Rankin-pontszám elbocsátáskor, rövid fizikai teljesítmény akkumulátor pontszám, tartózkodási idő, stroke szövődmények, stroke megelőzésére alkalmazott gyógyszerek az elbocsátáskor, stroke kockázati tényezők (cukorbetegség, magas vérnyomás, hiperlipidémia, dohányzás, alkohollal/kábítószerrel való visszaélés, pitvarfibrilláció, carotis stenosis, hypercoagulable állapot és stroke altípus (NINDS besorolás).

Intranazális inzulin beadás: A Kurve Technology által kifejlesztett innovatív vizsgálókészüléket fogunk használni (5A. ábra). A tipikus permetezőpalackos adagolás nagy cseppeket eredményez, amelyek csak az alsó orrüreg első 20%-án hatolnak be, és a gravitáció és az elégtelen légáramlás miatt a cseppek ~90%-a feltekerődik a gyomorban (5B. ábra). A ViaNaseTM eszköz egy anyagot juttat be az orrüregben, a szaglórégióban és az orrmelléküregekben, ezáltal maximalizálja az orr-agy csatornákhoz való hozzáférést (5C. ábra). Ez az eloszlás azért következik be, mert a cseppek mérete az anyag tömegének megfelelően van beállítva egy egyedileg optimalizált cseppgenerátoron keresztül, ami a maximális örvényeloszlást eredményezi (5D. ábra). A ViaNaseTM készüléket kiváló eredménnyel használtuk két kísérleti kísérletben (lásd fent).12,13 Minden alkalommal összesen 2 ml inzulint vagy placebót (sóoldatot) kell beadni. A gondozók felügyelik a résztvevőket az intranazális kezelés beadására naponta kétszer, reggeli és vacsora után. A résztvevők és a gondozók képzést kapnak a szállítóeszköz használatára. A korábbi vizsgálatok során az aMCI/AD-vel rendelkező résztvevők azt találták, hogy az eszköz használata egyszerű és kellemes, a megfelelőségi arány 95-97%.

Kognitív eredményelemzés: Az elemzés a kezelési szándékon fog alapulni. Az elsődleges eredményeket az összetett z-pontszámok segítségével elemezzük a kezelés 3 hete után mindkét csoportban.

A SIS, az IADL skála és a SIS-16 összesített pontszámait a kiindulási értéktől a kezelés utáni 3 hétig hasonlítják össze mindkét csoportban.

Funkcionális kovariánsok: A fogyatékossági és fizikai funkciók mérését össze kell gyűjteni, hogy megértsük a motoros felépülés pályáját, és leképezzük a kognitív pályára az alapvonaltól (2 héttől 20 hétig a stroke után). Feltáró elemzéseket végeznek annak meghatározására, hogy az INI az IADL-ek, a SIS-16 és az mRS javulásához vezet-e.

Statisztikai elemzés: Az INI 3 hetes beavatkozási hatását a kognitív eredményekre a kovariancia-analízis (ANCOVA) segítségével értékeljük, az életkorhoz, a nyelvi hiányhoz és a kognitív alappontszámhoz igazítva. Feltételezzük, hogy az I. típusú hibaarány alfa = 0,05 minden elemzésnél. Az alapjellemzők kiigazítása segít csökkenteni a differenciális lemorzsolódás lehetséges hatását, de többszörös imputációval érzékenységi elemzést végzünk, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy a lemorzsolódás nem befolyásolja indokolatlanul az eredményeinket. A megfigyelt becsléseket, szórásokat és lemorzsolódási arányokat a stroke-betegek INI-kezelésének jövőbeli tanulmányainak tervezésekor fogják használni.

A feltáró elemzések alcsoportonként vizsgálják a választ a megnövekedett kezelési hatás bizonyítékaként, ideértve a résztvevő életkora (<70 vs. >70 év), a kiindulási kognitív károsodás és bármilyen fokú nyelvi hiány (afázia) megléte vagy hiánya alapján meghatározott alcsoportokat. A kovariánsokat úgy kell használni, hogy ne fedjenek át klinikai alcsoportokat. A viszonylag kis mintaszám miatt, ha a folytonos jellemzők alapján előre meghatározott alcsoportok nem elég nagyok, új, klinikailag jelentőségteljes alcsoportok jöhetnek létre a feltáró elemzésekhez.

Teljesítményelemzés: A kísérleti tanulmány elsődleges célja a megvalósíthatóság és a biztonság bemutatása. A javasolt tanulmány adatokat gyűjt a jövőbeli kísérletek teljesítményének becsléséhez, azonosítja a javasolt kognitív hatásokra legérzékenyebb eszközöket, és megjósolja a toborzási és megtartási arányokat a célpopulációban. Mindazonáltal a javasolt vizsgálat 83%-os ereje lesz a csoportok közötti kognitív pontszámok 1 szórás különbségének kimutatására 3 héten belül (azaz. hatás mérete = 1,0), normál eloszlású eredményeket feltételezve, alfa = 0,05 és 10%-os lemorzsolódás.