冻干志贺菌 Sonnei 53G 攻击菌株的剂量探索研究
研究概览
详细说明
主要目标：
- 使用挑战菌株的冻干制剂建立 S. sonnei 53G 感染的人类挑战模型。
- 确定冻干 S. sonnei 53G 的剂量，该剂量可在大约 60% 的受试者中产生主要结果，且没有不良安全问题。
次要目标：
- 估计攻击菌株的定量脱落和基本免疫原性。
- 为系统生物学、微生物组和其他基于组学的工作收集和存档血液和粪便样本，以便在未来的研究中根据单独的研究方案进行。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄在 18 至 49 岁（含）之间的男性或未怀孕的女性。
- 一般良好的健康定义为 (a) 没有重大的医学疾病，(b) 没有临床上重要的体格检查结果和 (c) 在攻击后 45 天内没有筛选实验室值明显超出测试实验室的正常限度。
- 通过在第 -1 天通过笔试（及格分数≥70%），展示对协议程序和学习知识的理解。
- 愿意签署知情同意书（ICF）。
- 愿意参加长达 11 天的住院治疗和挑战后持续 6 个月的门诊随访。
- 愿意在住院期间不吸烟。
- 适用于所有计划的后续访问。
对于有生育能力的女性受试者，筛查时血清妊娠试验阴性，入院当天尿妊娠试验阴性。 有生育能力的女性必须同意使用有效的避孕方法（避孕药、注射激素避孕药、植入激素避孕药、
激素贴片、宫内节育器 (IUD)、子宫切除术或输卵管结扎绝育、杀精子产品和屏障方法（如宫颈海绵、隔膜或避孕套）在攻击后两个月内和整个研究期间。 禁欲是可以接受的。 如果女性与已切除输精管的伴侣保持一夫一妻制，则她符合资格。
- 愿意在研究的住院阶段完成后长达 6 个月内不献血。
- 至少在完成 6 个月的后续安全电话会议之前，愿意不参加另一项研究性疫苗或药物试验。
排除标准：
- 存在严重的医疗状况（例如 精神疾病、酒精或非法药物滥用/依赖、或胃肠道疾病，如消化性溃疡、活动性胃炎或胃食管反流病、炎症性肠病的症状或证据），或研究者认为妨碍参与的其他实验室异常研究。
- 免疫抑制性疾病或免疫球蛋白 A (IgA) 缺乏症
- HIV、HBsAg、丙型肝炎病毒 (HCV) 或梅毒 (RPR) 抗体的阳性血清学结果。
- 炎症性关节炎检查证据和/或人类白细胞抗原 B27 (HLA-B27) 呈阳性。
- 炎症性关节炎家族史。
- 由 PI 确定的筛选实验室血液学或血清化学的显着异常。
- 对氟喹诺酮类或甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑过敏
- 每周大便次数少于 3 次或每天大便次数超过 3 次，这是通常的频率。
- 计划住院前 2 周内有腹泻史
- 在接受挑战接种物给药前 7 天内使用抗生素
- 在研究产品给药前 48 小时内使用含有易蒙停、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬和其他非甾体抗炎药的处方药和/或非处方药 (OTC)
- 在给药前两年内去过志贺氏菌感染流行的国家。
- 在 30 天内使用任何已知会影响免疫功能的药物 [例如口服类固醇、肠外类固醇或大剂量吸入类固醇（>800 微克/天的二丙酸倍氯米松或等效药物及其他药物）：允许使用鼻腔和局部类固醇]在积极研究期间之前收到挑战接种物或计划使用。
- 宋内志贺氏菌的血清学证据（滴度 > 1:2500）
- 阿片类药物尿检呈阳性。
- 至少在过去 3 个月内处方药剂量不稳定的慢性疾病（如高血压、高血脂或焦虑/抑郁）。
- 在过去 6 个月内定期和/或长期使用口服类固醇、肠外类固醇或大剂量吸入类固醇（>800 微克/天的二丙酸倍氯米松或等效物）（允许鼻腔、关节内和局部类固醇） )
- 有免疫功能低下的家庭接触者。
- 体格检查有临床意义的异常，包括收缩压 >140 毫米汞柱或舒张压 >90 毫米汞柱，或静息脉搏 >100 次/分钟或 <55 次/分钟（有条件的运动员<50 次/分钟).
- 怀孕、哺乳或计划在收到研究产品后 6 个月内怀孕。
- 在挑战后的 4 周内，受试者将与 70 岁或以上的老人、穿尿布的人、残疾人、2 岁以下的儿童或已知怀孕或哺乳的妇女或任何人一起生活或每天接触随着免疫力下降。 这包括在家里、学校、日托所、疗养院或类似地方的接触。
- 在接受 S. sonnei 挑战后的 4 周内，在医疗保健机构、日托中心或作为食品处理人员工作。
- 在挑战前 60 天内使用任何研究药物或任何研究疫苗，或计划在收到研究药物后 6 个月内使用。
- 在接受攻击接种物后 28 天内接受过许可的活疫苗或在 14 天内接受过许可的灭活疫苗。
- 无法遵守住院规章制度。
- 有任何其他情况，调查员认为会危及参与者的安全或权利，或会使受试者无法遵守协议。
- 在过去六个月内接受过血液或血液制品。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 1：目标剂量为 500 CFU
Shigella sonnei 53G：研究产品：一剂 Shigella sonnei 再水化攻击菌株 53G（批号 1794）悬浮于 2 mL 冷无菌水中，并用 0.9% 冷无菌生理盐水稀释（即 挑战暂停）。 给药方式：禁食 90 分钟后，受试者将饮用 120 mL 碳酸氢钠（以中和胃酸），然后在 5 分钟内饮用挑战悬浮液。 接受目标剂量为 500 个菌落形成单位 (CFU) 的宋内志贺菌 53G（实际剂量：510、717、588 和 567 CFU）。 |
研究产品：宋内志贺氏菌菌株 53G（批号 1794） 给药方式：禁食 90 分钟后口服碳酸氢钠。 剂量：500-1500 cfu（根据先前队列的结果增加或降低剂量） |
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实验性的：队列 2：目标剂量为 1000 CFU
Shigella sonnei 53G：研究产品：一剂 Shigella sonnei 再水化攻击菌株 53G（批号 1794）悬浮于 2 mL 冷无菌水中，并用 0.9% 冷无菌生理盐水稀释（即 挑战暂停）。 给药方式：禁食 90 分钟后，受试者将饮用 120 mL 碳酸氢钠（以中和胃酸），然后在 5 分钟内饮用挑战悬浮液。 接受目标剂量为 1000 菌落形成单位 (CFU) 的宋内志贺氏菌 53G（实际剂量：817 CFU），因为队列 1 的志贺氏菌病发病率低于 60% 的方案目标。 |
研究产品：宋内志贺氏菌菌株 53G（批号 1794） 给药方式：禁食 90 分钟后口服碳酸氢钠。 剂量：500-1500 cfu（根据先前队列的结果增加或降低剂量） |
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实验性的：队列 3：目标剂量为 1000 CFU
Shigella sonnei 53G：研究产品：一剂 Shigella sonnei 再水化攻击菌株 53G（批号 1794）悬浮于 2 mL 冷无菌水中，并用 0.9% 冷无菌生理盐水稀释（即 挑战暂停）。 给药方式：禁食 90 分钟后，受试者将饮用 120 mL 碳酸氢钠（以中和胃酸），然后在 5 分钟内饮用挑战悬浮液。 接受目标剂量为 1000 菌落形成单位 (CFU) 的宋内志贺菌 53G（实际剂量：913 CFU。 尽管目标剂量与队列 2 相同，但安全监测委员会认为志贺菌病的符合方案先验定义过于严格，将剂量增加到 1000 CFU 以上可能会导致不必要的高毒性。 |
研究产品：宋内志贺氏菌菌株 53G（批号 1794） 给药方式：禁食 90 分钟后口服碳酸氢钠。 剂量：500-1500 cfu（根据先前队列的结果增加或降低剂量） |
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实验性的：队列 4：目标剂量为 1500 CFU
Shigella sonnei 53G：研究产品：一剂 Shigella sonnei 再水化攻击菌株 53G（批号 1794）悬浮于 2 mL 冷无菌水中，并用 0.9% 冷无菌生理盐水稀释（即 挑战暂停）。 给药方式：禁食 90 分钟后，受试者将饮用 120 mL 碳酸氢钠（以中和胃酸），然后在 5 分钟内饮用挑战悬浮液。 由于队列 2 和 3 的志贺菌病发病率低于 60% 的方案目标，因此接受了 1500 菌落形成单位 (CFU) 的宋内志贺菌 53G 目标剂量（实际剂量：1760 CFU）。 |
研究产品：宋内志贺氏菌菌株 53G（批号 1794） 给药方式：禁食 90 分钟后口服碳酸氢钠。 剂量：500-1500 cfu（根据先前队列的结果增加或降低剂量） |
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实验性的：队列 5：CFU 的目标剂量
Shigella sonnei 53G：研究产品：一剂 Shigella sonnei 再水化攻击菌株 53G（批号 1794）悬浮于 2 mL 冷无菌水中，并用 0.9% 冷无菌生理盐水稀释（即 挑战暂停）。 给药方式：禁食 90 分钟后，受试者将饮用 120 mL 碳酸氢钠（以中和胃酸），然后在 5 分钟内饮用挑战悬浮液。 接受目标剂量为 1150 菌落形成单位 (CFU) 的宋内志贺氏菌 53G（实际剂量：1760 CFU）作为最终确认队列，因为认为队列 4 的疾病发生率和特征是合适的。 |
研究产品：宋内志贺氏菌菌株 53G（批号 1794） 给药方式：禁食 90 分钟后口服碳酸氢钠。 剂量：500-1500 cfu（根据先前队列的结果增加或降低剂量） |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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患有志贺菌病的参与者人数
大体时间：S. sonnei 给药后 11 天
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根据方案定义：大便中出现宋内链球菌并伴有中重度腹泻（每 24 小时 4 次或更多稀便/水样 3-5 级大便或 400+ 克大便，或需要医疗干预）和/或痢疾（a 3 级、4 级或 5 级大便至少 2 次有肉眼出血和可报告的全身症状）伴有中度发烧（口腔温度≥101.2°F）或一种或多种严重的肠道症状。 替代终点 1 定义：严重腹泻，或中度腹泻加发烧，或中度腹泻加 1 种中度全身/肠道症状，或痢疾。 替代终点 2 定义：重度腹泻，或中度腹泻加发烧，或中度腹泻加 1 种严重的全身/肠道症状，或痢疾加 1 种严重的全身/肠道症状 |
S. sonnei 给药后 11 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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粪便中免疫球蛋白 A (IgA) 抗体的几何平均滴度 (GMT)：脂多糖 (LPS) 抗原
大体时间：基线（第 -5、-1 天）、第 3 天、第 7 天和第 14 天
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IgA（总 IgA 和 S. sonnei 特异性）将使用标准 ELISA 在粪便提取物中测定。
使用大豆胰蛋白酶抑制剂乙二胺四乙酸 (EDTA) 程序从粪便样本中回收 IgA。
通过将终点滴度除以匹配样品中的 IgA 浓度来计算志贺氏菌抗原比活性。
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基线（第 -5、-1 天）、第 3 天、第 7 天和第 14 天
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粪便中免疫球蛋白 A (IgA) 抗体的几何平均滴度 (GMT)：Invaplex 抗原
大体时间：基线（第 -5、-1 天）、第 3 天、第 7 天和第 14 天
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IgA（总 IgA 和 S. sonnei 特异性）将使用标准 ELISA 在粪便提取物中测定。
使用大豆胰蛋白酶抑制剂-EDTA 程序从粪便样本中回收 IgA。
通过将终点滴度除以匹配样品中的 IgA 浓度来计算志贺氏菌抗原比活性。
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基线（第 -5、-1 天）、第 3 天、第 7 天和第 14 天
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血清中免疫球蛋白 G (IgG) 抗体的几何平均滴度 (GMT)：脂多糖 (LPS) 抗原
大体时间：57天
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在第-1、7、14、28 和 56 天收集血液 (10 mL)，用于通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 进行免疫球蛋白 A (IgA)、免疫球蛋白 M (IgM) 和免疫球蛋白 G (IgG) 测定。
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57天
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血清中免疫球蛋白 A (IgA) 抗体的几何平均滴度 (GMT)：脂多糖 (LPS) 抗原
大体时间：57天
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在第-1、7、14、28 和 56 天收集血液 (10 mL)，用于通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 进行免疫球蛋白 A (IgA)、免疫球蛋白 M (IgM) 和免疫球蛋白 G (IgG) 测定。
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57天
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血清中免疫球蛋白 G (IgG) 抗体的几何平均滴度 (GMT)：Invaplex 抗原
大体时间：57天
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在第-1、7、14、28 和 56 天收集血液 (10 mL)，用于通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 进行免疫球蛋白 A (IgA)、免疫球蛋白 M (IgM) 和免疫球蛋白 G (IgG) 测定。
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57天
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血清中免疫球蛋白 A (IgA) 抗体的几何平均滴度 (GMT)：Invaplex 抗原
大体时间：57天
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在第-1、7、14、28 和 56 天收集血液 (10 mL)，用于通过酶联免疫吸附测定 (ELISA) 进行免疫球蛋白 A (IgA)、免疫球蛋白 M (IgM) 和免疫球蛋白 G (IgG) 测定。
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57天
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 首席研究员：Robert Frenck, MD、Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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