Orkambi 运动研究 (Orkambi)

治疗和患者护理的进步已导致囊性纤维化 (CF) 存活率的显着改善。 因此，CF 患者在不同程度的肺功能损伤下寿命更长。 呼吸困难是 CF 中常见的症状，会对生活质量产生不利影响。 最近，联合药物疗法 lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) 被加拿大卫生部批准用于 CF 患者。

本研究的目的是确定导致 CF 患者呼吸急促（或呼吸困难）的各种因素，并确定 Orkambi 治疗如何控制这些因素以改善呼吸急促和运动能力。 研究人员假设 lumacaftor/ivacaftor 将降低呼吸困难强度等级并提高运动能力。 这些改善将与运动时通气反应的改善相关。

运动能力是 CF 的一个重要结果参数，是包括生存在内的疾病预后的有力预测指标。 虽然之前的研究报告称服用 Orkambi 的 CF 患者呼吸系统症状有所改善，但尚不确定这是否会转化为运动表现的改善。 此外，在评估 CF 中的 Orkambi 的这些研究中观察到的肺功能参数的改善与 CF 中的 ivacaftor 相比是适度的，因此通过运动将呼吸系统强调到其生理极限可能提供更敏感的结果测量来评估对 Orkambi 治疗的反应选项。

本研究的目的是在 lumacaftor/ivacaftor 开始之前和之后进行详细的心肺运动测试，以评估其对劳力性呼吸困难和运动能力的影响，并评估 CF 患者改善的潜在生理机制。

实验概述：患有 CF 的参与者将在四次单独的访问中向实验室报告。 访问 1 和 2 将在参与者吸毒 (Orkambi) 之前进行，并且访问之间至少间隔 2 天。 第 3 次和第 4 次就诊分别发生在开始全剂量药物治疗后 1 个月和 3 个月。 在访问 1 时，参与者将完成病史筛查、人体测量、肺功能评估和症状限制增量循环运动测试以确定峰值增量工作率。 在第 2 次访问时，参与者将完成与慢性活动相关的呼吸困难、生活质量和身体活动问卷，进行肺功能测试，然后以 80% 的峰值增量工作率进行恒负荷循环运动测试。 第 3 次和第 4 次就诊将包括与活动相关的慢性呼吸困难、生活质量和体力活动问卷、肺功能测试以及以 80% 的峰值增量工作率进行的恒负荷循环运动测试。 在运动测试期间将获得详细的生理和感官测量值。 来自对访问 2、3 和 4 进行的恒定负荷循环运动测试的数据将解决我们的假设。

运动方案：所有运动测试都将在心肺运动生理学实验室（CPEP 实验室）进行。 CPEP 实验室位于圣保罗医院（温哥华，不列颠哥伦比亚省）Burrard 大楼的 4 楼。 根据推荐的指南，将在访问 1 时使用电子制动自行车测力计（Ergoslect 200P；Ergoline GmbH，Bitz，德国）进行症状限制的增量运动测试。 测试将包括 6 分钟的稳态休息、1 分钟的空载踩踏热身，以及每 2 分钟逐步增加 15 瓦的工作速率，直到症状受限。 第 2、3 和 4 次访问的恒定负荷运动测试将包括休息和热身期，然后立即将工作率增加到最大工作量的 80%（在访问 1 时确定），直到症状受限。

肺功能：将根据标准建议对所有研究访视进行肺活量测定、体积描记术、肺一氧化碳弥散量 (DLCO)、最大呼吸压和脉冲振荡测定。 将使用市售的心肺测试系统，所有测量值都将表示为预测正常值的百分比。

呼吸困难评估：呼吸困难强度（定义为“呼吸吃力或困难的感觉”）和感知到的腿部不适将在休息时、运动期间的每一分钟和高峰运动时在所有测试访视中使用改良的 10 点 Borg 量表进行评估。 参与者将被要求在运动结束时使用以下 3 个描述符来描述他们在运动过程中的呼吸困难：（1）“我的呼吸需要更多的工作和努力”（work and effort）； (2) "I cannot get enough air in"（不满足的灵感）； (3)“我不能得到足够的空气”(未满足的呼气)。 任何时候都不能选择所有 3 个描述符。 运动停止后，参与者将被要求说出他们停止运动的主要原因（即呼吸不适、腿部不适、呼吸和腿部的结合或其他一些原因），并使用既定的问卷选择呼吸困难的定性描述符.

对运动的心肺反应：标准的心肺测量将在每次呼吸的基础上记录下来，并在 30 秒的时间段内取平均值，包括每分钟通气量 (V'E)、耗氧量 (VO2)、二氧化碳产生量 ( CO2)、潮气量和呼吸频率，使用市售的代谢推车。 如前所述，操作容积（即呼气末和吸气末肺容积）将来自动态吸气量 (IC) 操作。 出于安全目的，将使用 12 导联心电图 (ECG) 监测心电图，使用手动血压计测量血压，并使用脉搏血氧仪监测动脉血氧饱和度。 所有运动测试都将由经验丰富的运动生理学家进行。 所有运动测试将由 Quon 博士、Wilcox 博士、Goodwin 博士或其他合格医师监督。 运动测试将根据美国运动医学学院指南的既定标准终止。

计算机断层扫描表型分析：通过常规临床实践获得的现有胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描将用于描述性探索目的，以检查支气管扩张程度与粘液堵塞与空气滞留之间的关系（基于 CF 特异性 CT评分）对 CF 患者运动的生理和感觉反应的影响。

临床数据收集：以下临床数据（作为常规临床护理的一部分收集）将通过图表审查获得：药物审查（访问 1）、合并症（访问 1）、呼吸微生物学（访问 1）、汗液氯化物（访问） 1、3 和 4）。

研究参与者：该研究总共将包括 16 名参与者。 将从位于圣保罗医院呼吸内科普罗维登斯大楼 8 楼的不列颠哥伦比亚大学成人 CF 诊所招募满足纳入和排除标准的参与者。

统计分析：除非另有说明，否则数据将以平均值±标准偏差的形式呈现。 恒负荷运动测试期间的运动反应的组内比较将使用配对 t 检验和 Bonferroni 校正在适当的情况下进行，比较之前（访问 2）和之后（访问 3 和 4）进行的恒定负荷运动测试期间的运动反应开始全剂量的 Orkambi。 劳力性呼吸困难的组内比较将基于 iso-time 的 Borg 呼吸困难等级，定义为在访问 2、3 和 4 时进行的恒定负荷运动测试中达到的最长时间。 额外的分析将包括对潜在协变量的调整，包括年龄、性别和基线肺功能（FVC 和 DLCO）。 皮尔逊相关系数将用于检查测量变量之间的关联（例如 呼吸模式、通气反应、工作肺容量、肺功能变量等）随着 Borg 评级和耐力时间的变化。 停止运动的原因和呼吸困难的定性描述将作为频率统计进行分析，并在等时使用 McNemar 测试在访问 2、3 和 4 上进行的恒定负荷运动测试之间进行比较。 小于 0.05 的 P 值将被视为具有统计学意义。 将使用 Stata v11.2 (StataCorp, Texas, USA) 对数据进行统计分析。

样本量和功率计算：每组 16 个样本量提供 80% 的功率来检测组间呼吸困难强度在递增周期运动期间以标准化工作率的 1 Borg 单位差异，基于 1 个单位的标准偏差，α= 0.05 和 2 尾显着性检验。 该样本量也足以检测我们基于先前对人类进行的研究得出的其他结果（手术肺容量）的统计学显着差异。