Orkambi Exercise Study (Orkambi)

Fremskritt innen terapi og pasientbehandling har ført til dramatiske forbedringer i cystisk fibrose (CF) overlevelse. Følgelig lever CF-pasienter lenger med varierende grad av nedsatt lungefunksjon. Dyspné er et vanlig rapportert symptom ved CF som påvirker livskvaliteten negativt. Nylig ble lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), en kombinasjonsbehandling, godkjent av Health Canada for bruk hos CF-pasienter.

Hensikten med denne studien er å bestemme de ulike faktorene som forårsaker kortpustethet (eller dyspné) hos pasienter med CF og å finne ut hvordan behandling med Orkambi kan manipulere disse faktorene for å forbedre kortpustethet og treningskapasitet. Etterforskerne antar at lumacaftor/ivacaftor vil redusere dyspné-intensitetsvurderinger og forbedre treningskapasiteten. Disse forbedringene vil være assosiert med forbedringer i den respiratoriske responsen på trening.

Treningskapasitet er en viktig utfallsparameter ved CF og er en sterk prediktor for sykdomsprognose inkludert overlevelse. Mens tidligere studier har rapportert forbedrede luftveissymptomer hos CF-pasienter som tar Orkambi, er det fortsatt usikkert om dette fører til forbedringer i treningsytelsen. Videre var forbedringen i lungefunksjonsparametere observert i disse studiene som evaluerte Orkambi i CF beskjeden sammenlignet med ivacaftor i CF, og derfor kan det å stresse luftveiene til dets fysiologiske grenser gjennom trening gi et mer sensitivt resultatmål for å evaluere responsen på Orkambi-behandlingen alternativ.

Målet med denne studien er å utføre detaljert kardiopulmonal treningstesting før og etter oppstart av lumacaftor/ivacaftor for å evaluere effekten på anstrengelsesdyspné og treningskapasitet, og for å evaluere potensielle fysiologiske mekanismer for forbedring hos pasienter med CF.

Eksperimentell oversikt: Deltakere med CF vil rapportere til laboratoriet på fire separate besøk. Besøk 1 og 2 vil skje før deltakerne går på stoff (Orkambi) og vil være atskilt med minimum 2 dager mellom besøkene. Besøk 3 og 4 vil finne sted henholdsvis 1 måned og 3 måneder etter oppstart av full dose med legemiddel. Ved besøk 1 vil deltakerne fullføre sykehistoriescreening, antropometriske målinger, lungefunksjonsvurdering og en symptombegrenset inkrementell syklustreningstest for å bestemme topp inkrementell arbeidsrate. Ved besøk 2 vil deltakerne fylle ut kronisk aktivitetsrelatert dyspné, livskvalitet og fysisk aktivitet spørreskjemaer, utføre lungefunksjonstesting etterfulgt av en konstant belastningssyklus treningstest ved 80 % av maksimal inkrementell arbeidsrate. Besøk 3 og 4 vil inkludere kronisk aktivitetsrelatert dyspné, livskvalitet og fysisk aktivitet spørreskjemaer, lungefunksjonstesting og en konstant belastningssyklus treningstest ved 80 % av maksimal inkrementell arbeidsrate. Detaljerte fysiologiske og sensoriske målinger vil bli innhentet under treningstestøktene. Data fra treningstestene med konstant belastningssyklus utført på besøk 2, 3 og 4 vil adressere hypotesen vår.

Treningsprotokoll: All treningstesting vil finne sted i Cardiopulmonary Exercise Physiology Laboratory (CPEP-lab). CPEP-laboratoriet ligger i 4. etasje i Burrard-bygningen ved St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). En symptombegrenset inkrementell treningstest vil bli utført ved besøk 1 ved bruk av et elektronisk bremset syklusergometer (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Tyskland) i henhold til anbefalte retningslinjer. Testen vil bestå av steady-state hvile i 6 minutter, 1 minutts oppvarming av ubelastet pedaling og 15 watt trinnvise økninger i arbeidshastighet hvert 2. minutt frem til symptombegrensning. Konstantbelastningstester på besøk 2, 3 og 4 vil inkludere hvile- og oppvarmingsperioder etterfulgt av en umiddelbar økning i arbeidsfrekvensen til 80 % av maksimalt arbeid (bestemt ved besøk 1) frem til symptombegrensning.

Lungefunksjon: Spirometri, pletysmografi, diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO), maksimalt respirasjonstrykk og impulsoscillometri vil bli utført ved alle studiebesøk i henhold til standardanbefalinger. Et kommersielt tilgjengelig kardiopulmonalt testsystem vil bli brukt, og alle målinger vil bli uttrykt som % av predikerte normalverdier.

Dyspné-evaluering: Dyspnéintensitet (definert som "følelsen av anstrengt eller vanskelig å puste") og oppfattet ubehag i benet vil bli evaluert ved hvile, hvert minutt under trening og ved topptrening ved bruk av den modifiserte 10-punkts Borg-skalaen ved alle testbesøk. Deltakerne vil bli bedt om å beskrive sin dyspné under trening etter intensitetsvurderingene ved slutttrening ved å bruke følgende 3 beskrivelser: (1) "pusten min krever mer arbeid og innsats" (arbeid og innsats); (2) "Jeg kan ikke få nok luft inn" (utilfreds inspirasjon); (3) "Jeg får ikke nok luft ut" (utilfreds utløp). Ingen av alle 3 beskrivelsene kan velges til enhver tid. Ved opphør av trening vil deltakerne bli bedt om å verbalisere hovedårsaken(e) til å stoppe treningen (dvs. ubehag ved å puste, ubehag i bena, kombinasjon av pust og ben, eller en annen årsak) og velge kvalitative deskriptorer for åndenød ved hjelp av et etablert spørreskjema .

Kardio-respiratoriske reaksjoner på trening: Standard kardio-respiratoriske mål vil bli registrert på pust-for-pust-basis og gjennomsnittlig over 30-sekunders epoker, inkludert minuttventilasjon (V'E), oksygenforbruk (VO2), karbondioksidproduksjon ( CO2), tidevannsvolum og pustefrekvens ved bruk av en kommersielt tilgjengelig metabolsk vogn. Operasjonsvolumer (dvs. endeekspiratoriske og endeinspiratoriske lungevolumer) vil bli avledet fra dynamiske inspiratoriske kapasitetsmanøvrer (IC) som tidligere beskrevet. Av sikkerhetshensyn vil elektrokardiografi bli overvåket ved hjelp av et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), blodtrykk vil bli målt ved hjelp av et manuelt sfygmomanometer, og arteriell oksygenmetning vil bli overvåket ved hjelp av pulsoksymetri. Alle treningstester vil bli administrert av erfarne treningsfysiologer. Alle treningstester vil bli overvåket av enten Dr. Quon, Dr. Wilcox, Dr. Goodwin eller en annen kvalifisert lege. Treningstester vil bli avsluttet basert på etablerte kriterier i henhold til American College of Sports Medicine retningslinjer.

Computed Tomography Fenotyping: Eksisterende chest computed tomography (CT) skanninger, oppnådd gjennom rutinemessig klinisk praksis, vil bli brukt til beskrivende utforskende formål for å undersøke forholdet mellom omfanget av bronkiektasi vs. slimplugging vs. luftfangst (basert på CF-spesifikk CT) scoring) på de fysiologiske og sensoriske responsene på trening hos pasienter med CF.

Klinisk datainnsamling: Følgende kliniske data (samlet inn som en del av rutinemessig klinisk behandling) vil bli innhentet via kartgjennomgang: Medisingjennomgang (besøk 1), komorbiditeter (besøk 1), respiratorisk mikrobiologi (besøk 1), svetteklorid (besøk) 1, 3 og 4).

Studiedeltakere: Studien vil inkludere totalt 16 deltakere. Deltakere som tilfredsstiller inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli rekruttert fra University of British Columbia Adult CF Clinic som ligger i 8. etasje i Providence Building innenfor avdelingen for respiratorisk medisin ved St. Paul's Hospital.

Statistisk analyse: Data vil bli presentert som gjennomsnitt ± standardavvik med mindre annet er spesifisert. Sammenligning innen gruppe av treningsresponser under treningstester med konstant belastning vil bli utført ved å bruke sammenkoblede t-tester med Bonferroni-korreksjoner der det er hensiktsmessig, og sammenligne treningsresponser under treningstester med konstant belastning utført før (besøk 2) og etter (besøk 3 og 4) initiering av full dose Orkambi. Sammenligning innen gruppe av anstrengelsesdyspné vil være basert på Borg-dyspné-vurderinger tatt på iso-tid, definert som maksimal tid oppnådd på konstantbelastningstester utført på besøk 2, 3 og 4. En tilleggsanalyse vil inkludere justering for potensielle kovariater inkludert alder, kjønn og baseline lungefunksjon (FVC og DLCO). Pearson-korrelasjonskoeffisienter vil bli brukt for å undersøke sammenhengen mellom målte variabler (f. pustemønster, ventilasjonsresponser, operasjonelle lungevolumer, lungefunksjonsvariabler, etc.) med endringer i Borg-vurderinger og utholdenhetstid. Årsaker til å stoppe trening og kvalitative deskriptorer av dyspné vil bli analysert som frekvensstatistikk og sammenlignet mellom konstantbelastningstester utført på besøk 2, 3 og 4 ved bruk av McNemars test ved iso-tid. En P-verdi mindre enn 0,05 vil bli sett på som statistisk signifikant. Statistisk analyse av dataene vil bli utført ved bruk av Stata v11.2 (StataCorp, Texas, USA).

Prøvestørrelse og kraftberegning: En prøvestørrelse på 16 per gruppe gir 80 % kraft til å oppdage en forskjell på 1 Borg-enhet mellom grupper i dyspnéintensitet ved en standardisert arbeidshastighet under inkrementell syklustrening, basert på et standardavvik på 1 enhet, α= 0,05 og en 2-sidet signifikanstest. Denne prøvestørrelsen er også tilstrekkelig til å oppdage statistisk signifikante forskjeller i våre andre utfall (operative lungevolumer) basert på tidligere studier på mennesker.