Estudio del ejercicio Orkambi (Orkambi)

Los avances en las terapias y la atención al paciente han llevado a mejoras dramáticas en la supervivencia de la fibrosis quística (FQ). En consecuencia, los pacientes con FQ viven más tiempo con diversos grados de deterioro de la función pulmonar. La disnea es un síntoma comúnmente informado en la FQ que afecta negativamente la calidad de vida. Recientemente, Health Canada aprobó lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), un tratamiento farmacológico combinado, para su uso en pacientes con FQ.

El propósito de este estudio es determinar los diversos factores que causan dificultad para respirar (o disnea) en pacientes con FQ y determinar cómo el tratamiento con Orkambi puede manipular estos factores para mejorar la dificultad para respirar y la capacidad de ejercicio. Los investigadores plantean la hipótesis de que lumacaftor/ivacaftor reducirá las calificaciones de intensidad de la disnea y mejorará la capacidad de ejercicio. Estas mejoras estarán asociadas con mejoras en la respuesta ventilatoria al ejercicio.

La capacidad de ejercicio es un parámetro de resultado importante en la FQ y es un fuerte predictor del pronóstico de la enfermedad, incluida la supervivencia. Si bien estudios anteriores informaron una mejora de los síntomas respiratorios en pacientes con FQ que tomaban Orkambi, aún no se sabe si esto se traduce en mejoras en el rendimiento del ejercicio. Además, la mejora en los parámetros de la función pulmonar observada en estos estudios que evaluaron Orkambi en la FQ fue modesta en comparación con ivacaftor en la FQ y, por lo tanto, esforzar el sistema respiratorio hasta sus límites fisiológicos a través del ejercicio podría proporcionar una medida de resultado más sensible para evaluar la respuesta al tratamiento con Orkambi. opción.

El objetivo de este estudio es realizar una prueba de ejercicio cardiopulmonar detallada antes y después del inicio de lumacaftor/ivacaftor para evaluar su efecto sobre la disnea de esfuerzo y la capacidad de ejercicio, y para evaluar los posibles mecanismos fisiológicos de mejora en pacientes con FQ.

Resumen experimental: Los participantes con FQ se presentarán en el laboratorio en cuatro visitas separadas. Las visitas 1 y 2 se realizarán antes de que los participantes se droguen (Orkambi) y estarán separadas por un mínimo de 2 días entre visitas. Las visitas 3 y 4 ocurrirán 1 mes y 3 meses después de iniciar la dosis completa del fármaco, respectivamente. En la visita 1, los participantes completarán un examen de antecedentes médicos, medidas antropométricas, evaluación de la función pulmonar y una prueba de ejercicio de ciclo incremental limitado por síntomas para determinar la tasa de trabajo incremental máxima. En la visita 2, los participantes completarán cuestionarios sobre disnea relacionada con la actividad crónica, calidad de vida y actividad física, realizarán pruebas de función pulmonar seguidas de una prueba de ejercicio en ciclo de carga constante al 80% de la tasa de trabajo incremental máxima. Las visitas 3 y 4 incluirán disnea crónica relacionada con la actividad, calidad de vida y cuestionarios de actividad física, pruebas de función pulmonar y una prueba de ejercicio en ciclo de carga constante al 80% de la tasa de trabajo incremental máxima. Se obtendrán mediciones fisiológicas y sensoriales detalladas durante las sesiones de prueba de esfuerzo. Los datos de las pruebas de ejercicio de ciclo de carga constante realizadas en las visitas 2, 3 y 4 abordarán nuestra hipótesis.

Protocolo de ejercicio: Todas las pruebas de ejercicio se llevarán a cabo en el Laboratorio de Fisiología del Ejercicio Cardiopulmonar (CPEP lab). El laboratorio de CPEP está ubicado en el cuarto piso del Edificio Burrard en el Hospital St. Paul's (Vancouver, BC). Se realizará una prueba de esfuerzo incremental limitada por síntomas en la visita 1 utilizando una bicicleta ergométrica con freno electrónico (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Alemania) de acuerdo con las pautas recomendadas. La prueba consistirá en un descanso constante durante 6 minutos, un calentamiento de 1 minuto de pedaleo sin carga y aumentos escalonados de 15 vatios en la tasa de trabajo cada 2 minutos hasta la limitación de los síntomas. Las pruebas de ejercicio de carga constante en las visitas 2, 3 y 4 incluirán períodos de descanso y calentamiento seguidos de un aumento inmediato en la tasa de trabajo al 80 % del trabajo máximo (determinado en la visita 1) hasta la limitación de los síntomas.

Función pulmonar: en todas las visitas del estudio se realizarán espirometrías, pletismografías, capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) del pulmón, presiones respiratorias máximas y oscilometría de impulsos de acuerdo con las recomendaciones estándar. Se utilizará un sistema de prueba cardiopulmonar disponible en el mercado y todas las mediciones se expresarán como % de los valores normales previstos.

Evaluación de la disnea: la intensidad de la disnea (definida como "la sensación de respiración dificultosa o dificultosa") y la incomodidad percibida en las piernas se evaluarán en reposo, cada minuto durante el ejercicio y en el ejercicio máximo utilizando la escala modificada de Borg de 10 puntos en todas las visitas de prueba. Se les pedirá a los participantes que describan su disnea durante el ejercicio después de las calificaciones de intensidad al final del ejercicio usando los siguientes 3 descriptores: (1) "mi respiración requiere más trabajo y esfuerzo" (trabajo y esfuerzo); (2) "No puedo obtener suficiente aire" (inspiración insatisfecha); (3) "No puedo sacar suficiente aire" (espiración insatisfecha). Ninguno de los 3 descriptores se puede elegir en cualquier momento. Al finalizar el ejercicio, se les pedirá a los participantes que verbalicen sus razones principales para detener el ejercicio (es decir, molestias respiratorias, molestias en las piernas, combinación de respiración y piernas, o alguna otra razón) y que seleccionen descriptores cualitativos de disnea utilizando un cuestionario establecido. .

Respuestas cardiorrespiratorias al ejercicio: las medidas cardiorrespiratorias estándar se registrarán respiración por respiración y se promediarán en períodos de 30 segundos, incluida la ventilación por minuto (V'E), el consumo de oxígeno (VO2), la producción de dióxido de carbono ( CO2), el volumen corriente y la frecuencia respiratoria utilizando un carro metabólico disponible en el mercado. Los volúmenes operativos (es decir, volúmenes pulmonares al final de la espiración y al final de la inspiración) se derivarán de las maniobras de capacidad inspiratoria dinámica (IC) como se describió anteriormente. Por motivos de seguridad, la electrocardiografía se controlará mediante un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, la presión arterial se medirá mediante un esfigmomanómetro manual y la saturación de oxígeno arterial se controlará mediante oximetría de pulso. Todas las pruebas de ejercicio serán administradas por fisiólogos del ejercicio experimentados. Todas las pruebas de ejercicio serán supervisadas por el Dr. Quon, el Dr. Wilcox, el Dr. Goodwin u otro médico calificado. Las pruebas de ejercicio finalizarán según los criterios establecidos según las pautas del American College of Sports Medicine.

Fenotipado por tomografía computarizada: Las tomografías computarizadas (TC) de tórax existentes, obtenidas a través de la práctica clínica habitual, se utilizarán con fines exploratorios descriptivos para examinar la relación entre la extensión de las bronquiectasias, el taponamiento de moco y el atrapamiento de aire (basado en la TC específica de la FQ). puntuación) sobre las respuestas fisiológicas y sensoriales al ejercicio en pacientes con FQ.

Recopilación de datos clínicos: Los siguientes datos clínicos (recopilados como parte de la atención clínica de rutina) se obtendrán a través de la revisión de expedientes: Revisión de medicamentos (Visita 1), Comorbilidades (Visita 1), Microbiología respiratoria (Visita 1), Cloruro de sudor (Visitas 1, 3 y 4).

Participantes del estudio: El estudio incluirá 16 participantes en total. Los participantes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán reclutados de la Clínica de FQ para adultos de la Universidad de Columbia Británica ubicada en el piso 8 del Edificio Providence dentro de la División de Medicina Respiratoria en el Hospital St. Paul.

Análisis estadístico: Los datos se presentarán como media ± desviación estándar a menos que se especifique lo contrario. La comparación dentro del grupo de las respuestas al ejercicio durante las pruebas de ejercicio con carga constante se realizará utilizando pruebas t pareadas con correcciones de Bonferroni cuando corresponda, comparando las respuestas al ejercicio durante las pruebas de ejercicio con carga constante realizadas antes (visita 2) y después (visitas 3 y 4) iniciando la dosis completa de Orkambi. La comparación dentro del grupo de la disnea de esfuerzo se basará en las calificaciones de disnea de Borg tomadas en el tiempo iso, definido como el tiempo máximo alcanzado en las pruebas de ejercicio de carga constante realizadas en las visitas 2, 3 y 4. Un análisis adicional incluirá el ajuste de posibles covariables, como la edad, el sexo y la función pulmonar inicial (FVC y DLCO). Los coeficientes de correlación de Pearson se utilizarán para examinar la asociación entre las variables medidas (p. patrones de respiración, respuestas ventilatorias, volúmenes pulmonares operativos, variables de función pulmonar, etc.) con cambios en las clasificaciones de Borg y el tiempo de resistencia. Las razones para detener el ejercicio y los descriptores cualitativos de la disnea se analizarán como estadísticas de frecuencia y se compararán entre las pruebas de ejercicio con carga constante realizadas en las visitas 2, 3 y 4 utilizando la prueba de McNemar en el tiempo iso. Un valor P inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo. El análisis estadístico de los datos se realizará utilizando Stata v11.2 (StataCorp, Texas, EE. UU.).

Tamaño de la muestra y cálculo del poder: Un tamaño de muestra de 16 por grupo proporciona un 80 % de poder para detectar una diferencia de 1 unidad Borg entre los grupos en la intensidad de la disnea a un ritmo de trabajo estandarizado durante el ejercicio de ciclo incremental, basado en una desviación estándar de 1 unidad, α= 0,05 y una prueba de significación de 2 colas. Este tamaño de muestra también es adecuado para detectar diferencias estadísticamente significativas en nuestros otros resultados (volúmenes pulmonares operativos) basados ​​en estudios previos en humanos.