Orkambi øvelsesundersøgelse (Orkambi)

Fremskridt inden for terapier og patientbehandling har ført til dramatiske forbedringer i cystisk fibrose (CF) overlevelse. Følgelig lever CF-patienter længere med varierende grader af nedsat lungefunktion. Dyspnø er et almindeligt rapporteret symptom ved CF, som har en negativ indvirkning på livskvaliteten. For nylig blev lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), en kombinationsbehandling, godkendt af Health Canada til brug hos CF-patienter.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme de forskellige faktorer, der forårsager åndenød (eller dyspnø) hos patienter med CF og at bestemme, hvordan behandling med Orkambi kan manipulere disse faktorer for at forbedre åndenød og træningskapacitet. Efterforskerne antager, at lumacaftor/ivacaftor vil reducere dyspnø-intensitetsvurderinger og forbedre træningskapaciteten. Disse forbedringer vil være forbundet med forbedringer i den ventilatoriske reaktion på træning.

Træningskapacitet er en vigtig udfaldsparameter ved CF og er en stærk forudsigelse for sygdomsprognose inklusive overlevelse. Mens tidligere undersøgelser har rapporteret forbedrede luftvejssymptomer hos CF-patienter, der tager Orkambi, er det fortsat usikkert, om dette udmønter sig i forbedringer i træningspræstationen. Ydermere var forbedringen i lungefunktionsparametre observeret i disse undersøgelser, der evaluerede Orkambi i CF, beskeden sammenlignet med ivacaftor i CF, og derfor kan stress af åndedrætssystemet til dets fysiologiske grænser gennem træning give et mere følsomt resultatmål til at evaluere responsen på Orkambi-behandlingen mulighed.

Formålet med denne undersøgelse er at udføre detaljeret kardiopulmonal træningstest før og efter påbegyndelse af lumacaftor/ivacaftor for at evaluere dets effekt på anstrengelsesdyspnø og træningskapacitet og for at evaluere potentielle fysiologiske forbedringsmekanismer hos patienter med CF.

Eksperimentelt overblik: Deltagere med CF vil rapportere til laboratoriet på fire separate besøg. Besøg 1 og 2 vil finde sted før deltagerne går på stof (Orkambi) og vil være adskilt med minimum 2 dage mellem besøgene. Besøg 3 og 4 finder sted henholdsvis 1 måned og 3 måneder efter påbegyndelse af fuld dosis af lægemidlet. Ved besøg 1 vil deltagerne gennemføre sygehistoriescreening, antropometriske målinger, lungefunktionsvurdering og en symptombegrænset inkrementel cyklustræningstest for at bestemme den maksimale inkrementelle arbejdshastighed. Ved besøg 2 vil deltagerne udfylde kronisk aktivitetsrelateret dyspnø, livskvalitet og fysisk aktivitet spørgeskemaer, udføre lungefunktionstest efterfulgt af en konstant belastningscyklus træningstest ved 80 % af den maksimale inkrementelle arbejdshastighed. Besøg 3 og 4 vil omfatte kronisk aktivitetsrelateret dyspnø, livskvalitet og fysisk aktivitet spørgeskemaer, lungefunktionstestning og en konstant belastningscyklus træningstest ved 80 % af den maksimale inkrementelle arbejdshastighed. Detaljerede fysiologiske og sensoriske målinger vil blive opnået under træningstestsessionerne. Data fra træningstestene med konstant belastningscyklus udført på besøg 2, 3 og 4 vil adressere vores hypotese.

Træningsprotokol: Al træningstest vil finde sted i Cardiopulmonary Exercise Physiology Laboratory (CPEP lab). CPEP-laboratoriet er placeret på 4. sal i Burrard-bygningen på St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). En symptombegrænset inkrementel træningstest vil blive udført ved besøg 1 ved hjælp af et elektronisk bremset cykelergometer (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Tyskland) i henhold til anbefalede retningslinjer. Testen vil bestå af steady-state hvile i 6 minutter, 1 minuts opvarmning af ubelastet pedalkørsel og 15 watt trinvise stigninger i arbejdshastighed hvert 2. minut indtil symptombegrænsning. Konstant-belastning træningstest på besøg 2, 3 og 4 vil omfatte hvile- og opvarmningsperioder efterfulgt af en øjeblikkelig stigning i arbejdshastigheden til 80 % af maksimalt arbejde (bestemt ved besøg 1) indtil symptombegrænsning.

Lungefunktion: Spirometri, plethysmografi, diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO), maksimale respiratoriske tryk og impulsoscillometri vil blive udført på alle undersøgelsesbesøg i henhold til standardanbefalinger. Et kommercielt tilgængeligt kardiopulmonalt testsystem vil blive brugt, og alle målinger vil blive udtrykt som % af forudsagte normale værdier.

Dyspnø-evaluering: Dyspnø-intensitet (defineret som "fornemmelsen af ​​anstrengt eller besværlig vejrtrækning") og opfattet ubehag i benene vil blive evalueret i hvile, hvert minut under træning og ved maksimal træning ved hjælp af den modificerede 10-punkts Borg-skala ved alle testbesøg. Deltagerne vil blive bedt om at beskrive deres dyspnø under træning efter intensitetsvurderingerne ved afslutningen af ​​træningen ved hjælp af følgende 3 deskriptorer: (1) "min vejrtrækning kræver mere arbejde og indsats" (arbejde og indsats); (2) "Jeg kan ikke få nok luft ind" (utilfreds inspiration); (3) "Jeg kan ikke få nok luft ud" (utilfreds udløb). Ingen til alle 3 af deskriptorerne kan vælges på noget tidspunkt. Efter træningsophør vil deltagerne blive bedt om at udtale deres hovedårsag(er) til at stoppe træningen (dvs. åndedrætsbesvær, ubehag i benene, kombination af vejrtrækning og ben eller en anden årsag) og vælge kvalitative deskriptorer for åndenød ved hjælp af et etableret spørgeskema .

Kardio-respiratoriske reaktioner på træning: Standard kardio-respiratoriske mål vil blive registreret på et åndedrag-for-ånde-basis og gennemsnittet over 30-sekunders epoker, inklusive minutventilation (V'E), iltforbrug (VO2), kuldioxidproduktion ( CO2), tidalvolumen og vejrtrækningsfrekvens ved hjælp af en kommercielt tilgængelig metabolisk vogn. Driftsvolumener (dvs. endeekspiratoriske og endeinspiratoriske lungevolumener) vil blive afledt fra dynamiske inspiratoriske kapacitets (IC) manøvrer som tidligere beskrevet. Af sikkerhedsmæssige årsager vil elektrokardiografi blive overvåget ved hjælp af et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), blodtryk vil blive målt ved hjælp af et manuelt blodtryksmåler, og arteriel iltmætning vil blive overvåget ved hjælp af pulsoximetri. Alle træningstests vil blive administreret af erfarne træningsfysiologer. Alle træningstests vil blive overvåget af enten Dr. Quon, Dr. Wilcox, Dr. Goodwin eller en anden kvalificeret læge. Træningstest vil blive afsluttet baseret på etablerede kriterier i henhold til American College of Sports Medicine retningslinjer.

Computertomografi fænotypning: Eksisterende brystcomputertomografi (CT)-scanninger, opnået gennem rutinemæssig klinisk praksis, vil blive brugt til beskrivende udforskningsformål for at undersøge sammenhængen mellem omfanget af bronkiektasi vs. slimtilstopning vs. luftindfangning (baseret på CF-specifik CT) scoring) på de fysiologiske og sensoriske reaktioner på træning hos patienter med CF.

Klinisk dataindsamling: Følgende kliniske data (indsamlet som en del af rutinemæssig klinisk behandling) vil blive indhentet via diagramgennemgang: Medicingennemgang (besøg 1), komorbiditeter (besøg 1), respiratorisk mikrobiologi (besøg 1), svedklorid (besøg) 1, 3 og 4).

Undersøgelsesdeltagere: Undersøgelsen vil omfatte 16 deltagere i alt. Deltagere, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive rekrutteret fra University of British Columbia Adult CF Clinic beliggende på 8. etage i Providence Building i afdelingen for respiratorisk medicin på St. Paul's Hospital.

Statistisk analyse: Data vil blive præsenteret som gennemsnit ± standardafvigelse, medmindre andet er angivet. Inden for gruppe-sammenligning af træningsresponser under træningstest med konstant belastning vil blive udført ved hjælp af parrede t-tests med Bonferroni-korrektioner, hvor det er relevant, og sammenligne træningsresponser under træningstest med konstant belastning udført før (besøg 2) og efter (besøg 3 og 4) påbegynde fuld dosis af Orkambi. Sammenligning af anstrengelsesdyspnø inden for en gruppe vil være baseret på Borg-dyspnø-vurderinger taget på iso-tid, defineret som den maksimale tid opnået på konstantbelastningstræningstest udført på besøg 2, 3 og 4. En yderligere analyse vil omfatte justering for potentielle kovariater, herunder alder, køn og baseline lungefunktion (FVC og DLCO). Pearson korrelationskoefficienter vil blive brugt til at undersøge sammenhængen mellem målte variabler (f. vejrtrækningsmønstre, respiratoriske reaktioner, operationelle lungevolumener, lungefunktionsvariabler osv.) med ændringer i Borg-vurderinger og udholdenhedstid. Årsager til at stoppe træningen og kvalitative deskriptorer af dyspnø vil blive analyseret som frekvensstatistik og sammenlignet mellem konstantbelastningstest udført på besøg 2, 3 og 4 ved brug af McNemars test på iso-tid. En P-værdi mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Statistisk analyse af dataene vil blive udført ved hjælp af Stata v11.2 (StataCorp, Texas, USA).

Prøvestørrelse og kraftberegning: En prøvestørrelse på 16 pr. gruppe giver 80 % kraft til at detektere en forskel på 1 Borg enhed mellem grupper i dyspnøintensitet ved en standardiseret arbejdshastighed under inkrementel cyklustræning, baseret på en standardafvigelse på 1 enhed, α= 0,05 og en 2-sidet signifikanstest. Denne prøvestørrelse er også tilstrækkelig til at påvise statistisk signifikante forskelle i vores andre resultater (operative lungevolumener) baseret på tidligere undersøgelser på mennesker.