Orkambi gyakorlattanulmány (Orkambi)

A terápiák és a betegellátás fejlődése drámai javuláshoz vezetett a cisztás fibrózis (CF) túlélésében. Következésképpen a CF-betegek hosszabb ideig élnek, különböző fokú tüdőfunkció-károsodással. A légszomj a CF-ben gyakran jelentett tünet, amely hátrányosan befolyásolja az életminőséget. A közelmúltban a lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) kombinációs gyógyszeres terápiát a Health Canada jóváhagyta CF-betegek kezelésére.

Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy meghatározza azokat a különböző tényezőket, amelyek légszomjat (vagy nehézlégzést) okoznak CF-ben szenvedő betegeknél, és hogy az Orkambi-kezelés hogyan tudja ezeket a tényezőket manipulálni a légszomj és a testmozgási kapacitás javítása érdekében. A kutatók azt feltételezik, hogy a lumakaftor/ivakaftor csökkenti a nehézlégzés intenzitását és javítja az edzéskapacitást. Ezek a fejlesztések az edzésre adott lélegeztetési válasz javulásával járnak majd.

Az edzéskapacitás fontos kimeneti paraméter a CF-ben, és erős előrejelzője a betegség prognózisának, beleértve a túlélést is. Míg a korábbi tanulmányok javuló légúti tünetekről számoltak be Orkambi-t szedő CF-es betegeknél, továbbra is bizonytalan, hogy ez az edzésteljesítmény javulását jelenti-e. Ezen túlmenően az Orkambi-t CF-ben értékelő vizsgálatokban a tüdőfunkciós paraméterek javulása szerény volt az ivakaftorhoz képest CF-ben, ezért a légzőrendszer fiziológiai határaiig történő igénybevétele edzéssel érzékenyebb eredménymérő lehet az Orkambi-kezelésre adott válasz értékelésére. választási lehetőség.

A tanulmány célja részletes kardiopulmonális terhelési vizsgálat elvégzése a lumacaftor/ivakaftor kezelés megkezdése előtt és után, hogy értékelje a terheléses nehézlégzésre és a terhelési kapacitásra gyakorolt ​​hatását, és értékelje a javuló lehetséges fiziológiai mechanizmusokat CF-ben szenvedő betegeknél.

Kísérleti áttekintés: A CF-ben szenvedő résztvevők négy külön látogatáson jelentkeznek a laboratóriumban. Az 1. és 2. látogatásra azelőtt kerül sor, hogy a résztvevők drogozni kezdenének (Orkambi), és a látogatások között legalább 2 nap választja el őket. A 3. és 4. látogatás a gyógyszer teljes dózisának megkezdése után 1, illetve 3 hónappal történik. Az 1. látogatás alkalmával a résztvevők kórtörténeti szűrést, antropometrikus méréseket, tüdőfunkció felmérést és tünetkorlátozott növekményes ciklusú terhelési tesztet végeznek a munkavégzés csúcsértékének meghatározására. A 2. látogatás alkalmával a résztvevők krónikus tevékenységgel összefüggő nehézlégzéssel, életminőséggel és fizikai aktivitással kapcsolatos kérdőíveket töltenek ki, tüdőfunkciós vizsgálatot végeznek, majd egy állandó terheléses ciklusú gyakorlati tesztet végeznek a maximális növekményes munkaarány 80%-ánál. A 3. és 4. vizit magában foglalja a krónikus tevékenységgel összefüggő nehézlégzést, az életminőséggel és a fizikai aktivitással kapcsolatos kérdőíveket, a tüdőfunkciós vizsgálatokat, valamint az állandó terheléses ciklusú edzéstesztet, a maximális inkrementális munkaarány 80%-ánál. A részletes fiziológiai és érzékszervi méréseket a terheléses tesztek során kapjuk meg. A 2., 3. és 4. vizit alkalmával végzett állandó terheléses ciklusú gyakorlati tesztek adatai a hipotézisünkhöz igazodnak.

Edzésprotokoll: Minden terheléses vizsgálat a Cardiopulmonary Exercise Physiology Laboratoryban (CPEP labor) történik. A CPEP labor a St. Paul's Hospital Burrard épületének 4. emeletén található (Vancouver, BC). Az 1. látogatás alkalmával tünetkorlátozott növekményes terhelési tesztet kell végezni egy elektronikusan fékezett kerékpárergométerrel (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Németország) az ajánlott irányelvek szerint. A teszt 6 perces steady-state pihenésből, 1 perces bemelegítésből terhelés nélküli pedálozásból és 15 wattos munkasebesség-növekedésből áll 2 percenként a tünetek megszűnéséig. A 2., 3. és 4. viziten végzett állandó terhelésű testmozgási tesztek pihenő- és bemelegítési időszakokat foglalnak magukban, majd a munkaarány azonnali növelését a maximális munkavégzés 80%-ára (az 1. vizit alkalmával meghatározva) a tünetek megszűnéséig.

Tüdőfunkció: A spirometriát, a pletizmográfiát, a tüdő szén-monoxid-diffundáló képességét (DLCO), a maximális légzési nyomást és az impulzusoszcillometriát minden vizsgálati látogatáson elvégzik a szokásos ajánlásoknak megfelelően. Kereskedelmi forgalomban kapható kardiopulmonális vizsgálórendszert használnak, és minden mérést az előre jelzett normál értékek %-ában fejeznek ki.

Légszomj értékelése: A nehézlégzés intenzitását (a légzési nehézség érzéseként definiálva) és a lábban észlelt kellemetlen érzést nyugalomban, minden percben edzés közben és csúcsterheléskor értékelik a módosított 10 pontos Borg-skála segítségével minden vizsgálati látogatáson. A résztvevőket arra kérik, hogy írják le edzés közbeni nehézlégzésüket az edzés végén az intenzitás értékelése után a következő 3 leíró használatával: (1) "a légzésem több munkát és erőfeszítést igényel" (munka és erőfeszítés); (2) "Nem tudok elég levegőt bevinni" (elégedetlen inspiráció); (3) "Nem tudok elég levegőt kiszívni" (elégedetlen lejárat). Mind a 3 leíró közül egyik sem választható egyszerre. Az edzés abbahagyásakor a résztvevőket arra kérik, hogy mondják el szóban a gyakorlat leállításának fő okát (pl. légzési kényelmetlenség, lábbántalom, légzés és láb kombinációja vagy más ok), és egy beépített kérdőív segítségével válasszák ki a légszomj kvalitatív leírójait. .

Szív-légzési válaszok gyakorlatokra: A standard kardio-légzés méréseket légzésenként rögzítik, és 30 másodperces periódusokra átlagolják, beleértve a perc lélegeztetést (V'E), oxigénfogyasztást (VO2), szén-dioxid-termelést ( CO2), légzési térfogat és légzésfrekvencia a kereskedelemben kapható metabolikus kocsi használatával. A működési térfogatok (azaz a kilégzés végén és a belégzés végén lévő tüdőtérfogat) a dinamikus belégzési kapacitás (IC) manővereiből származnak, a korábban leírtak szerint. Biztonsági okokból az elektrokardiográfiát 12 elvezetéses elektrokardiogrammal (EKG), a vérnyomást kézi vérnyomásmérővel, az artériás oxigénszaturációt pedig pulzoximetriával követik nyomon. Valamennyi gyakorlati tesztet tapasztalt edzésfiziológus végzi. Az összes terhelési tesztet Dr. Quon, Dr. Wilcox, Dr. Goodwin vagy más szakképzett orvos felügyeli. A gyakorlati teszteket az American College of Sports Medicine irányelvei alapján megállapított kritériumok alapján leállítják.

Számítógépes tomográfiás fenotipizálás: A meglévő, rutin klinikai gyakorlat során kapott mellkasi komputertomográfiás (CT) felvételeket leíró jellegű feltáró célokra használjuk fel a bronchiectasis mértéke és a nyálkahártya eltömődése és a légbezáródás (CF-specifikus CT alapján) közötti kapcsolat vizsgálatára. pontozás) a CF-ben szenvedő betegek edzésre adott fiziológiai és szenzoros válaszairól.

Klinikai adatok gyűjtése: A következő klinikai adatokat (a rutin klinikai ellátás részeként gyűjtöttük) a diagram áttekintése során kapjuk meg: gyógyszeres áttekintés (1. látogatás), társbetegségek (1. vizit), légzőszervi mikrobiológia (1. vizit), verejték-klorid (látogatások) 1., 3. és 4.).

A vizsgálat résztvevői: A vizsgálat összesen 16 résztvevőt tartalmaz. A felvételi és kizárási kritériumoknak megfelelő résztvevőket a British Columbia Egyetem Felnőtt CF Klinikájáról veszik fel, amely a Providence Building 8. emeletén található a St. Paul's Kórház Légzőgyógyászati ​​Osztályán belül.

Statisztikai analízis: Az adatok átlag ± szórás formájában jelennek meg, hacsak nincs másképp meghatározva. Az állandó terhelésű terhelési tesztek során kapott edzésreakciók csoporton belüli összehasonlítása páros t-tesztek segítségével történik Bonferroni korrekciókkal, ahol szükséges, összehasonlítva az edzésre adott válaszokat a (2. látogatás) és utána (3. és 4. látogatás) végzett állandó terhelésű terhelési tesztek során. az Orkambi teljes adagjának elindítása. A megerőltetési nehézlégzés csoporton belüli összehasonlítása az izoidőben mért Borg-dyspnoe-értékeléseken fog alapulni, amely a 2., 3. és 4. vizit alkalmával végzett állandó terhelésű edzési teszteken elért maximális idő. Egy további elemzés magában foglalja a lehetséges kovariánsok kiigazítását, beleértve az életkort, a nemet és a kiindulási tüdőfunkciót (FVC és DLCO). Pearson korrelációs együtthatókat használunk a mért változók közötti összefüggés vizsgálatára (pl. légzési minták, légzési reakciók, műtéti tüdőtérfogat, tüdőfunkció változói stb.) a Borg-értékelések és az állóképességi idő változásaival. A testmozgás abbahagyásának okait és a nehézlégzés kvalitatív leíróit gyakorisági statisztikaként elemezzük, és összehasonlítjuk a 2., 3. és 4. vizit alkalmával, a McNemar-teszt iso-időben végzett állandó terheléses gyakorlati tesztjei között. A 0,05-nél kisebb P-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül. Az adatok statisztikai elemzése a Stata v11.2 (StataCorp, Texas, USA) használatával történik.

A minta méretének és teljesítményének kiszámítása: A csoportonkénti 16-os minta 80%-os teljesítményt biztosít a csoportok közötti 1 Borg egységnyi különbség kimutatására a nehézlégzés intenzitásában standardizált munkasebesség mellett, növekményes ciklusú gyakorlat során, 1 egység szórása alapján, α= 0,05 és egy 2-farkú szignifikanciateszt. Ez a mintanagyság arra is alkalmas, hogy statisztikailag szignifikáns különbségeket észleljünk egyéb eredményeinkben (műtéti tüdőtérfogatban) korábbi, emberen végzett vizsgálatok alapján.