Orkambi oefenstudie (Orkambi)

Vooruitgang in therapieën en patiëntenzorg hebben geleid tot dramatische verbeteringen in de overleving van cystic fibrosis (CF). Bijgevolg leven CF-patiënten langer met verschillende gradaties van longfunctiestoornissen. Kortademigheid is een veel voorkomend symptoom bij CF dat een negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven. Onlangs werd lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), een gecombineerde medicamenteuze therapie, goedgekeurd door Health Canada voor gebruik bij CF-patiënten.

Het doel van deze studie is om de verschillende factoren te bepalen die kortademigheid (of kortademigheid) veroorzaken bij patiënten met CF en om te bepalen hoe behandeling met Orkambi deze factoren kan manipuleren om kortademigheid en inspanningscapaciteit te verbeteren. De onderzoekers veronderstellen dat lumacaftor/ivacaftor de classificaties van de dyspnoe-intensiteit zal verminderen en de inspanningscapaciteit zal verbeteren. Deze verbeteringen zullen worden geassocieerd met verbeteringen in de ventilatoire respons op inspanning.

Inspanningscapaciteit is een belangrijke uitkomstparameter bij CF en is een sterke voorspeller van ziekteprognose, inclusief overleving. Hoewel eerdere studies verbeterde ademhalingssymptomen hebben gemeld bij CF-patiënten die Orkambi gebruiken, blijft het onzeker of dit zich vertaalt in verbeteringen in trainingsprestaties. Bovendien was de verbetering van de longfunctieparameters die werden waargenomen in deze studies ter evaluatie van Orkambi bij CF bescheiden in vergelijking met ivacaftor bij CF en daarom zou het door inspanning belasten van het ademhalingssysteem tot zijn fysiologische limieten een gevoeliger uitkomstmaat kunnen zijn om de respons op de behandeling met Orkambi te evalueren. keuze.

Het doel van deze studie is om gedetailleerde cardiopulmonale inspanningstesten uit te voeren voor en na de start van lumacaftor/ivacaftor om het effect ervan op inspanningsdyspnoe en inspanningscapaciteit te evalueren, en om mogelijke fysiologische mechanismen voor verbetering bij patiënten met CF te evalueren.

Experimenteel overzicht: deelnemers met CF rapporteren aan het laboratorium tijdens vier afzonderlijke bezoeken. Bezoek 1 en 2 vinden plaats voordat de deelnemers aan de drug (Orkambi) gaan en er moet minimaal 2 dagen tussen de bezoeken zitten. Bezoek 3 en 4 zullen respectievelijk 1 maand en 3 maanden na het starten van de volledige dosis van het geneesmiddel plaatsvinden. Bij bezoek 1 zullen de deelnemers een screening van de medische geschiedenis, antropometrische metingen, beoordeling van de longfunctie en een symptoombeperkte incrementele cyclusinspanningstest voltooien om de piek incrementele werksnelheid te bepalen. Bij bezoek 2 vullen de deelnemers vragenlijsten in over chronische activiteitsgerelateerde kortademigheid, kwaliteit van leven en lichamelijke activiteit, voeren ze longfunctietesten uit, gevolgd door een inspanningstest met een constante belastingscyclus bij 80% van de piekincrementele werksnelheid. Bezoeken 3 en 4 omvatten chronische activiteitsgerelateerde kortademigheid, kwaliteit van leven en vragenlijsten over fysieke activiteit, longfunctietesten en een inspanningstest met constante belastingscyclus bij 80% van de piekincrementele werksnelheid. Gedetailleerde fysiologische en sensorische metingen zullen worden verkregen tijdens de inspanningstestsessies. Gegevens van de inspanningstests met constante belasting die zijn uitgevoerd tijdens bezoeken 2, 3 en 4 zullen onze hypothese beantwoorden.

Inspanningsprotocol: Alle inspanningstesten vinden plaats in het Cardiopulmonary Exercise Physiology Laboratory (CPEP-lab). Het CPEP-lab bevindt zich op de 4e verdieping van het Burrard-gebouw in het St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). Bij bezoek 1 zal een symptoombeperkte incrementele inspanningstest worden uitgevoerd met behulp van een elektronisch geremde fietsergometer (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Duitsland) volgens de aanbevolen richtlijnen. De test bestaat uit rust gedurende 6 minuten in een stabiele toestand, een opwarming van 1 minuut van onbelast trappen en 15 watt stapsgewijze verhoging van de werksnelheid elke 2 minuten tot symptoombeperking. Inspanningstests met constante belasting bij bezoeken 2, 3 en 4 omvatten rust- en opwarmperiodes, gevolgd door een onmiddellijke verhoging van het werktempo tot 80% van de maximale inspanning (bepaald bij bezoek 1) tot symptoombeperking.

Longfunctie: spirometrie, plethysmografie, diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO), maximale ademhalingsdruk en impulsoscillometrie zullen worden uitgevoerd bij alle studiebezoeken volgens de standaardaanbevelingen. Er wordt een in de handel verkrijgbaar cardiopulmonaal testsysteem gebruikt en alle metingen worden uitgedrukt als % van de voorspelde normale waarden.

Dyspnoevaluatie: Dyspnoe-intensiteit (gedefinieerd als "het gevoel van moeizame of moeilijke ademhaling") en waargenomen beenongemakken zullen worden geëvalueerd in rust, elke minuut tijdens inspanning en tijdens piekoefeningen met behulp van de aangepaste 10-punts Borg-schaal bij alle testbezoeken. Deelnemers wordt gevraagd om hun kortademigheid tijdens inspanning te beschrijven na de intensiteitsclassificaties aan het einde van de oefening met behulp van de volgende 3 descriptoren: (1) "mijn ademhaling vereist meer werk en inspanning" (werk en inspanning); (2) "Ik krijg niet genoeg lucht binnen" (ontevreden inspiratie); (3) "Ik krijg niet genoeg lucht uit" (ontevreden vervaldatum). Geen van alle 3 descriptoren kan tegelijkertijd worden gekozen. Bij het stoppen van de training wordt de deelnemers gevraagd om hun belangrijkste reden(en) voor het stoppen van de training te verwoorden (d.w.z. ongemak bij het ademen, ongemak in de benen, combinatie van ademhaling en benen, of een andere reden) en om kwalitatieve descriptoren van kortademigheid te selecteren met behulp van een vastgestelde vragenlijst. .

Cardio-respiratoire reacties op inspanning: standaard cardio-respiratoire metingen worden adem voor ademhaling geregistreerd en gemiddeld over tijdvakken van 30 seconden, inclusief minuutventilatie (V'E), zuurstofverbruik (VO2), kooldioxideproductie ( CO2), ademvolume en ademhalingsfrequentie met behulp van een in de handel verkrijgbare metabolische wagen. Bedrijfsvolumes (d.w.z. eind-expiratoire en eind-inspiratoire longvolumes) zullen worden afgeleid van dynamische inspiratoire capaciteit (IC)-manoeuvres zoals eerder beschreven. Om veiligheidsredenen zal elektrocardiografie worden gecontroleerd met behulp van een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), zal de bloeddruk worden gemeten met behulp van een handmatige bloeddrukmeter en zal de arteriële zuurstofsaturatie worden gecontroleerd met behulp van pulsoximetrie. Alle inspanningstesten worden afgenomen door ervaren inspanningsfysiologen. Alle inspanningstests worden begeleid door Dr. Quon, Dr. Wilcox, Dr. Goodwin of een andere gekwalificeerde arts. Inspanningstests worden beëindigd op basis van vastgestelde criteria volgens de richtlijnen van het American College of Sports Medicine.

Computed Tomography Phenotyping: Bestaande thorax computertomografie (CT) scans, verkregen door middel van routinematige klinische praktijk, zullen worden gebruikt voor beschrijvende verkennende doeleinden om de relatie tussen de mate van bronchiëctasie versus slijmverstopping versus luchtinsluiting te onderzoeken (gebaseerd op CF-specifieke CT scoren) over de fysiologische en sensorische reacties op inspanning bij patiënten met CF.

Verzameling van klinische gegevens: De volgende klinische gegevens (verzameld als onderdeel van routinematige klinische zorg) zullen worden verkregen via dossierbeoordeling: Medicatiebeoordeling (Bezoek 1), Comorbiditeiten (Bezoek 1), Respiratoire microbiologie (Bezoek 1), Zweetchloride (Bezoeken 1, 3 en 4).

Studiedeelnemers: De studie zal in totaal 16 deelnemers omvatten. Deelnemers die aan de in- en uitsluitingscriteria voldoen, worden geworven bij de CF-kliniek voor volwassenen van de University of British Columbia op de 8e verdieping van het Providence Building binnen de afdeling Respiratory Medicine van het St. Paul's Hospital.

Statistische analyse: gegevens worden gepresenteerd als gemiddelden ± standaarddeviatie, tenzij anders aangegeven. Vergelijking binnen de groep van inspanningsresponsen tijdens inspanningstesten met constante belasting zal worden uitgevoerd met behulp van gepaarde t-tests met Bonferroni-correcties waar van toepassing, waarbij inspanningsreacties worden vergeleken tijdens inspanningstests met constante belasting die vóór (bezoek 2) en daarna (bezoeken 3 en 4) zijn uitgevoerd. het starten van de volledige dosis Orkambi. Vergelijking binnen de groep van inspanningsdyspnoe zal gebaseerd zijn op Borg-dyspnoe-beoordelingen die op iso-tijd zijn genomen, gedefinieerd als de maximale tijd die is bereikt bij inspanningstesten met constante belasting die zijn uitgevoerd tijdens bezoeken 2, 3 en 4. Een aanvullende analyse omvat aanpassing voor mogelijke covariabelen, waaronder leeftijd, geslacht en baseline longfunctie (FVC en DLCO). Pearson-correlatiecoëfficiënten zullen worden gebruikt om de associatie tussen gemeten variabelen (bijv. ademhalingspatronen, ademhalingsreacties, werkende longvolumes, longfunctievariabelen, enz.) met veranderingen in Borg-beoordelingen en uithoudingstijd. Redenen om te stoppen met oefenen en kwalitatieve descriptoren van kortademigheid zullen worden geanalyseerd als frequentiestatistieken en worden vergeleken tussen inspanningstesten met constante belasting die zijn uitgevoerd op bezoeken 2, 3 en 4 met behulp van de McNemar's-test op iso-tijd. Een P-waarde kleiner dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Statistische analyse van de gegevens zal worden uitgevoerd met behulp van Stata v11.2 (StataCorp, Texas, VS).

Steekproefomvang en vermogensberekening: Een steekproefomvang van 16 per groep biedt 80% vermogen om een ​​verschil van 1 Borg-eenheid tussen groepen in dyspnoe-intensiteit te detecteren bij een gestandaardiseerd werktempo tijdens incrementele cyclusoefeningen, gebaseerd op een standaarddeviatie van 1 eenheid, α= 0,05 en een tweezijdige significantietoets. Deze steekproefomvang is ook voldoende om statistisch significante verschillen in onze andere uitkomsten (operatieve longvolumes) te detecteren op basis van eerdere studies bij mensen.