Studie cvičení Orkambi (Orkambi)

Pokroky v terapiích a péči o pacienty vedly k dramatickému zlepšení přežití cystické fibrózy (CF). V důsledku toho žijí pacienti s CF déle s různým stupněm poškození plicních funkcí. Dušnost je běžně uváděným příznakem u CF, který nepříznivě ovlivňuje kvalitu života. Nedávno byl lumakaftor/ivakaftor (Orkambi), kombinovaná léková terapie, schválen organizací Health Canada pro použití u pacientů s CF.

Účelem této studie je určit různé faktory, které způsobují dušnost (neboli dušnost) u pacientů s CF, a určit, jak může léčba přípravkem Orkambi tyto faktory ovlivnit ke zlepšení dušnosti a zátěžové kapacity. Vyšetřovatelé předpokládají, že lumakaftor/ivakaftor sníží intenzitu dušnosti a zlepší cvičební kapacitu. Tato zlepšení budou spojena se zlepšením ventilační reakce na cvičení.

Zátěžová kapacita je důležitým výsledným parametrem u CF a je silným prediktorem prognózy onemocnění včetně přežití. Zatímco předchozí studie uváděly zlepšení respiračních symptomů u pacientů s CF užívajících Orkambi, zůstává nejisté, zda se to promítne do zlepšení výkonu při cvičení. Kromě toho zlepšení parametrů plicních funkcí pozorované v těchto studiích hodnotících Orkambi u CF bylo ve srovnání s ivakaftorem u CF mírné, a proto zatěžování dýchacího systému na jeho fyziologické limity prostřednictvím cvičení může poskytnout citlivější výsledné měřítko pro hodnocení odpovědi na léčbu Orkambi volba.

Cílem této studie je provést podrobné kardiopulmonální zátěžové testování před a po zahájení léčby lumakaftorem/ivakaftorem s cílem vyhodnotit jeho účinek na námahovou dušnost a zátěžovou kapacitu a zhodnotit potenciální fyziologické mechanismy zlepšení u pacientů s CF.

Přehled experimentu: Účastníci s CF budou laboratoři hlásit čtyři samostatné návštěvy. Návštěva 1 a 2 se uskuteční před tím, než účastníci půjdou na drogu (Orkambi) a mezi návštěvami budou pauzy minimálně 2 dny. Návštěva 3 a 4 se uskuteční 1 měsíc a 3 měsíce po zahájení plné dávky léku. Při návštěvě 1 účastníci absolvují screening anamnézy, antropometrická měření, hodnocení plicních funkcí a zátěžový test s omezeným přírůstkovým cyklem pro stanovení maximální přírůstkové pracovní rychlosti. Při návštěvě 2 účastníci vyplní dotazníky týkající se chronické dušnosti související s aktivitou, kvality života a fyzické aktivity, provedou testování plicních funkcí a následně zátěžový test s konstantním zátěžovým cyklem při 80 % maximální přírůstkové pracovní frekvence. Návštěvy 3 a 4 budou zahrnovat chronickou dušnost související s aktivitou, dotazníky o kvalitě života a fyzické aktivitě, testování funkce plic a zátěžový test s konstantním zátěžovým cyklem při 80 % maximální přírůstkové pracovní frekvence. Detailní fyziologická a senzorická měření budou získána během zátěžových testů. Údaje ze zátěžových testů s konstantním zátěžovým cyklem provedených při návštěvách 2, 3 a 4 budou řešit naši hypotézu.

Protokol cvičení: Veškeré zátěžové testování bude probíhat v laboratoři kardiopulmonální fyziologie cvičení (CPEP lab). Laboratoř CPEP se nachází ve 4. patře budovy Burrard v nemocnici St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). Přírůstkový zátěžový test s omezením příznaků bude proveden na návštěvě 1 pomocí elektronicky řízeného ergometru (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Německo) podle doporučených pokynů. Test bude sestávat z klidu v ustáleném stavu po dobu 6 minut, 1 minutového zahřívání šlapání bez zátěže a postupného zvyšování pracovní frekvence o 15 wattů každé 2 minuty až do omezení symptomů. Zátěžové testy s konstantní zátěží při návštěvách 2, 3 a 4 budou zahrnovat období odpočinku a zahřívání následované okamžitým zvýšením pracovní frekvence na 80 % maximální práce (stanoveno při návštěvě 1) až do omezení symptomů.

Plicní funkce: Spirometrie, pletysmografie, difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO), maximální respirační tlaky a impulsní oscilometrie budou prováděny při všech studijních návštěvách podle standardních doporučení. Bude použit komerčně dostupný kardiopulmonální testovací systém a všechna měření budou vyjádřena jako % předpokládaných normálních hodnot.

Hodnocení dušnosti: Intenzita dušnosti (definovaná jako „pocit namáhavého nebo obtížného dýchání“) a vnímané nepohodlí nohou budou hodnoceny v klidu, každou minutu během cvičení a ve vrcholném cvičení pomocí upravené 10bodové Borgovy stupnice při všech testovacích návštěvách. Účastníci budou požádáni, aby popsali svou dušnost během cvičení po hodnocení intenzity na konci cvičení pomocí následujících 3 deskriptorů: (1) „moje dýchání vyžaduje více práce a úsilí“ (práce a úsilí); (2) „Nemohu se dostat dovnitř“ (nespokojená inspirace); (3) „Nemohu dostat ven dostatek vzduchu“ (nespokojený výdech). V jednu chvíli nelze vybrat žádný ze všech 3 deskriptorů. Po ukončení cvičení budou účastníci požádáni, aby verbalizovali svůj hlavní důvod (důvody) pro zastavení cvičení (tj. nepohodlí při dýchání, nepohodlí nohou, kombinace dýchání a nohou nebo nějaký jiný důvod) a aby pomocí zavedeného dotazníku vybrali kvalitativní deskriptory dušnosti. .

Kardiorespirační odezvy na cvičení: Standardní kardiorespirační měření budou zaznamenávána na základě dech po dechu a zprůměrována během 30sekundových epoch, včetně minutové ventilace (V'E), spotřeby kyslíku (VO2), produkce oxidu uhličitého ( CO2), dechový objem a frekvenci dýchání pomocí komerčně dostupného metabolického vozíku. Operační objemy (tj. objemy plic na konci výdechu a na konci nádechu) budou odvozeny z manévrů dynamické inspirační kapacity (IC), jak bylo popsáno dříve. Z bezpečnostních důvodů bude elektrokardiografie monitorována pomocí 12svodového elektrokardiogramu (EKG), krevní tlak bude měřen pomocí ručního tlakoměru a saturace arteriálního kyslíku bude monitorována pomocí pulzní oxymetrie. Všechny zátěžové testy budou provádět zkušení fyziologové. Na všechny zátěžové testy budou dohlížet buď Dr. Quon, Dr. Wilcox, Dr. Goodwin nebo jiný kvalifikovaný lékař. Zátěžové testy budou ukončeny na základě stanovených kritérií podle pokynů American College of Sports Medicine.

Fenotypizace počítačovou tomografií: Stávající skeny počítačové tomografie (CT) hrudníku získané rutinní klinickou praxí budou použity pro účely deskriptivního průzkumu ke zkoumání vztahu mezi rozsahem bronchiektázie vs. ucpání hlenu vs. zachycováním vzduchu (na základě CT specifického pro CF skórování) na fyziologické a senzorické reakce na cvičení u pacientů s CF.

Sběr klinických dat: Následující klinická data (shromážděná jako součást rutinní klinické péče) budou získána prostřednictvím přehledu tabulek: Přehled léků (1. návštěva), Přidružená onemocnění (1. návštěva), Respirační mikrobiologie (1. návštěva), Chlorid potu (Návštěvy 1, 3 a 4).

Účastníci studie: Studie bude zahrnovat celkem 16 účastníků. Účastníci splňující kritéria pro zařazení a vyloučení budou rekrutováni z kliniky CF pro dospělé University of British Columbia, která se nachází v 8. patře budovy Providence v rámci divize respirační medicíny v nemocnici St. Paul's Hospital.

Statistická analýza: Data budou prezentována jako průměr ± standardní odchylka, pokud není uvedeno jinak. Porovnání zátěžových odpovědí v rámci skupiny během zátěžových testů s konstantní zátěží bude provedeno pomocí párových t-testů s Bonferroniho korekcemi tam, kde je to vhodné, porovnáním zátěžových odpovědí během zátěžových testů s konstantní zátěží provedených před (návštěva 2) a po (návštěva 3 a 4). zahájení plné dávky Orkambi. Srovnání námahové dušnosti v rámci skupiny bude založeno na Borgově hodnocení dušnosti v izo-čase, definovaném jako maximální doba dosažená při zátěžových testech s konstantní zátěží provedených při návštěvách 2, 3 a 4. Další analýza bude zahrnovat úpravu pro potenciální kovariáty včetně věku, pohlaví a výchozí funkce plic (FVC a DLCO). Pearsonovy korelační koeficienty budou použity ke zkoumání asociace mezi měřenými proměnnými (např. vzory dýchání, ventilační reakce, provozní objemy plic, proměnné funkce plic atd.) se změnami v Borgových hodnoceních a době výdrže. Důvody pro ukončení cvičení a kvalitativní deskriptory dušnosti budou analyzovány jako statistika frekvence a porovnány mezi zátěžovými testy s konstantní zátěží provedenými při návštěvách 2, 3 a 4 pomocí McNemarova testu v izo-čase. P-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou. Statistická analýza dat bude provedena pomocí Stata v11.2 (StataCorp, Texas, USA).

Výpočet velikosti vzorku a výkonu: Vzorek velikosti 16 na skupinu poskytuje 80% sílu k detekci rozdílu 1 Borgské jednotky v intenzitě dušnosti mezi skupinami při standardizované pracovní frekvenci během cvičení v přírůstkovém cyklu, na základě standardní odchylky 1 jednotky, α= 0,05 a 2-stranný test významnosti. Tato velikost vzorku je také adekvátní k detekci statisticky významných rozdílů v našich dalších výsledcích (operační objemy plic) na základě předchozích studií na lidech.