Orkambin harjoitustutkimus (Orkambi)

Hoitojen ja potilaiden hoidon edistyminen on johtanut dramaattisiin parannuksiin kystisen fibroosin (CF) selviytymisessä. Tämän seurauksena CF-potilaat elävät pidempään ja heillä on vaihteleva asteinen keuhkojen toimintahäiriö. Hengenahdistus on yleisesti raportoitu CF-oire, joka vaikuttaa haitallisesti elämänlaatuun. Hiljattain Health Canada hyväksyi lumakaftor/ivakaftorin (Orkambi), yhdistelmälääkehoidon, käytettäväksi CF-potilailla.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää erilaiset tekijät, jotka aiheuttavat hengenahdistusta (tai hengenahdistusta) CF-potilailla ja miten Orkambi-hoito voi manipuloida näitä tekijöitä hengenahdistuksen ja harjoittelukyvyn parantamiseksi. Tutkijat olettavat, että lumakaftori/ivakaftori vähentää hengenahdistuksen voimakkuutta ja parantaa harjoituskykyä. Nämä parannukset liittyvät parannuksiin hengitysvasteessa harjoitteluun.

Harjoituskapasiteetti on tärkeä CF-tulosparametri ja se ennustaa vahvasti sairauden ennustetta, mukaan lukien eloonjäämistä. Vaikka aiemmat tutkimukset ovat raportoineet hengitysoireiden paranemisesta CF-potilailla, jotka käyttävät Orkambia, on edelleen epävarmaa, näkyykö tämä harjoitussuorituskyvyn paranemisena. Lisäksi keuhkojen toimintaparametrien paraneminen näissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin Orkambia CF:ssä, oli vaatimaton verrattuna ivakaftoriin CF:ssä, ja siksi hengityselinten rasittaminen sen fysiologisiin rajoihin liikunnan avulla saattaa tarjota herkemmän tulosmitan arvioitaessa vastetta Orkambi-hoitoon. vaihtoehto.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on suorittaa yksityiskohtaiset kardiopulmonaaliset rasitustestit ennen lumakaftor/ivakaftorin aloittamista ja sen jälkeen arvioidakseen sen vaikutusta rasituksen hengenahdistukseen ja rasituskykyyn sekä arvioida mahdollisia fysiologisia paranemismekanismeja CF-potilailla.

Kokeellinen yleiskatsaus: CF-potilaat raportoivat laboratorioon neljällä erillisellä vierailulla. Vierailut 1 ja 2 tehdään ennen kuin osallistujat menevät huumeisiin (Orkambi) ja niiden välillä on vähintään 2 päivää. Käynti 3 ja 4 tapahtuu 1 kuukauden ja 3 kuukauden kuluttua täyden lääkeannoksen aloittamisesta. Vierailulla 1 osallistujat suorittavat sairaushistorian seulonnan, antropometriset mittaukset, keuhkojen toiminnan arvioinnin ja oireiden rajoitetun inkrementaalisen syklin harjoitustestin määrittääkseen huipputyön nopeuden. Vierailulla 2 osallistujat täyttävät kroonista toimintaan liittyvää hengenahdistusta, elämänlaatua ja fyysistä aktiivisuutta koskevat kyselylomakkeet, suorittavat keuhkojen toimintatestin ja sen jälkeen jatkuvan kuormituksen syklin harjoitustestin 80 prosentilla lisätyön huippunopeudesta. Käynnissä 3 ja 4 käsitellään kroonista aktiivisuuteen liittyvää hengenahdistusta, elämänlaatua ja fyysistä aktiivisuutta koskevia kyselyitä, keuhkojen toimintatestejä ja jatkuvan kuormituksen syklin harjoitustestiä 80 prosentilla lisätyön huippunopeudesta. Yksityiskohtaiset fysiologiset ja sensoriset mittaukset saadaan rasitustestien aikana. Käynnillä 2, 3 ja 4 suoritettujen vakiokuormitussyklien harjoitustestien tiedot koskevat hypoteesiamme.

Harjoitusprotokolla: Kaikki rasitustestit suoritetaan Cardiopulmonary Exercise Physiology Laboratoryssa (CPEP-laboratorio). CPEP-laboratorio sijaitsee Burrard Buildingin 4. kerroksessa St. Paulin sairaalassa (Vancouver, BC). Oirerajoitettu inkrementaalinen rasitustesti suoritetaan vierailulla 1 käyttämällä elektronisesti jarrutettua pyöräergometriä (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Saksa) suositusten mukaisesti. Testi koostuu 6 minuutin tasaisesta levosta, 1 minuutin lämmittelystä kuormittamattomalla polkemalla ja 15 watin askeltaisella työnopeuden lisäyksellä 2 minuutin välein, kunnes oireet häviävät. Jatkuvan kuormituksen harjoitustesteihin käynneillä 2, 3 ja 4 sisältyvät lepo- ja lämmittelyjaksot, joita seuraa välitön työmäärän nosto 80 prosenttiin maksimityöstä (määritetty käynnillä 1) oireiden rajoittumiseen saakka.

Keuhkojen toiminta: Spirometria, pletysmografia, keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokyky (DLCO), maksimihengityspaineet ja impulssioskillometria suoritetaan kaikilla tutkimuskäynneillä standardisuositusten mukaisesti. Käytetään kaupallisesti saatavaa kardiopulmonaalista testausjärjestelmää, ja kaikki mittaukset ilmaistaan ​​prosentteina ennustetuista normaaliarvoista.

Hengenahdistusarviointi: Hengenahdistusvoimakkuus (määritelty "vaikean tai vaikean hengityksen tunteeksi") ja havaittu jalkojen epämukavuus arvioidaan levossa, joka minuutti harjoituksen aikana ja huippukunnossa käyttämällä muokattua 10-pisteen Borg-asteikkoa kaikilla testikäynneillä. Osallistujia pyydetään kuvaamaan hengenahdistusta harjoituksen aikana harjoituksen lopun intensiteettiluokituksen jälkeen käyttämällä seuraavia kolmea kuvaajaa: (1) "hengitykseni vaatii enemmän työtä ja vaivaa" (työ ja vaiva); (2) "En saa tarpeeksi ilmaa sisään" (tyytymätön inspiraatio); (3) "En saa tarpeeksi ilmaa ulos" (tyytymätön vanheneminen). Kaikkia kolmea kuvaajaa ei voi valita kerralla. Harjoittelun lopettamisen jälkeen osallistujia pyydetään ilmaisemaan pääasialliset syynsä harjoituksen lopettamiseen (eli hengitysvaivoja, jalkojen epämukavuutta, hengityksen ja jalkojen yhdistelmää tai jokin muu syy) ja valitsemaan laadulliset hengenahdistuksen kuvaajat vakiintuneen kyselylomakkeen avulla. .

Sydän-hengitysvasteet harjoitukseen: Normaalit sydän-hengitysmittaukset kirjataan hengitys kerrallaan ja lasketaan keskiarvoina 30 sekunnin ajanjaksoilta, mukaan lukien minuutin ventilaatio (V'E), hapenkulutus (VO2), hiilidioksidin tuotanto ( CO2), hengityksen tilavuus ja hengitystiheys käyttämällä kaupallisesti saatavaa metabolista kärryä. Toimintatilavuudet (eli uloshengityksen ja sisäänhengityksen lopun keuhkojen tilavuudet) johdetaan dynaamisista sisäänhengityskapasiteetin (IC) liikkeistä, kuten aiemmin on kuvattu. Turvallisuussyistä elektrokardiografiaa seurataan 12-kytkentäisellä EKG:llä, verenpaine mitataan manuaalisella verenpainemittarilla ja valtimoiden happisaturaatiota seurataan pulssioksimetrialla. Kaikki harjoitustestit suoritetaan kokeneiden liikuntafysiologien toimesta. Kaikkia rasitustestejä valvoo joko tohtori Quon, tohtori Wilcox, tohtori Goodwin tai joku muu pätevä lääkäri. Harjoitustestit lopetetaan American College of Sports Medicinen ohjeiden mukaisesti vahvistettujen kriteerien perusteella.

Tietokonetomografiafenotyyppi: Nykyisiä rintakehän tietokonetomografia (CT) -skannauksia, jotka on saatu rutiininomaisen kliinisen käytännön kautta, käytetään kuvaileviin tutkimustarkoituksiin, jotta voidaan tutkia keuhkoputkentulehdusten laajuuden ja liman tukkeutumisen vs. ilmaloukkuun välistä suhdetta (perustuu CF-spesifiseen TT:hen). pisteytys) fysiologisista ja sensorisista vasteista liikuntaan potilailla, joilla on CF.

Kliinisen tiedon keruu: Seuraavat kliiniset tiedot (kerätty osana rutiininomaista kliinistä hoitoa) saadaan kaaviotarkistuksen kautta: Lääkityskatsaus (käynti 1), rinnakkaissairaudet (käynti 1), hengityselinten mikrobiologia (käynti 1), hikikloridi (käynnit) 1, 3 ja 4).

Tutkimuksen osallistujat: Tutkimukseen osallistuu yhteensä 16 osallistujaa. Osallistujat, jotka täyttävät osallistumis- ja poissulkemiskriteerit, rekrytoidaan University of British Columbia Adult CF Clinic -klinikalta, joka sijaitsee Providence Buildingin 8. kerroksessa St. Paulin sairaalan hengityslääketieteen osaston sisällä.

Tilastollinen analyysi: Tiedot esitetään keskiarvoina ± keskihajonna, ellei toisin mainita. Ryhmän sisäinen harjoitusvasteiden vertailu jatkuvan kuormituksen harjoitustestien aikana suoritetaan käyttämällä parillisia t-testejä Bonferroni-korjauksilla tarvittaessa, vertaamalla harjoitusvasteita vakiokuormitustesteissä ennen (käynti 2) ja sen jälkeen (käynnit 3 ja 4) aloittaa täyden annoksen Orkambia. Ryhmän sisäinen rasitushengenahdistusvertailu perustuu Borgin hengenahdistusarvoihin, jotka on otettu iso-ajalla, mikä määritellään käyntien 2, 3 ja 4 vakiokuormitustesteissä saavutettuna enimmäisajana. Lisäanalyysi sisältää mahdollisten yhteismuuttujien, mukaan lukien iän, sukupuolen ja keuhkojen perustoiminnan (FVC ja DLCO), oikaisun. Pearson-korrelaatiokertoimia käytetään tutkimaan mitattujen muuttujien välistä yhteyttä (esim. hengitystottumukset, hengitysvasteet, keuhkojen käyttötilavuudet, keuhkojen toimintamuuttujat jne.) Borg-luokituksen ja kestävyysajan muutokset. Harjoituksen lopettamisen syyt ja hengenahdistuksen laadulliset kuvaajat analysoidaan frekvenssitilastoina ja niitä verrataan käynneillä 2, 3 ja 4 suoritettujen vakiokuormitustestien välillä käyttäen McNemarin testiä iso-ajalla. P-arvoa alle 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä. Tietojen tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä Stata v11.2:ta (StataCorp, Texas, USA).

Näytteen koon ja tehon laskeminen: Otoskoko 16 ryhmää kohden tarjoaa 80 % tehon 1 Borg-yksikön eron havaitsemiseksi ryhmien välillä hengenahdistusvoimakkuudessa standardoidulla työtaajuudella inkrementaalisen syklin harjoituksen aikana, 1 yksikön keskihajonnan perusteella, α= 0,05 ja 2-häntäinen merkitsevyystesti. Tämä otoskoko on riittävä myös havaitsemaan tilastollisesti merkitseviä eroja muissa tuloksissamme (leikkauskeuhkojen tilavuudet) aikaisempien ihmisillä tehtyjen tutkimusten perusteella.