Estudo de Exercício Orkambi (Orkambi)

Avanços nas terapias e cuidados com o paciente levaram a melhorias dramáticas na sobrevida da fibrose cística (FC). Consequentemente, os pacientes com FC estão vivendo mais tempo com vários graus de comprometimento da função pulmonar. A dispneia é um sintoma comumente relatado na FC que afeta negativamente a qualidade de vida. Recentemente, o lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), uma terapia medicamentosa combinada, foi aprovado pela Health Canada para uso em pacientes com FC.

O objetivo deste estudo é determinar os vários fatores que causam falta de ar (ou dispneia) em pacientes com FC e determinar como o tratamento com Orkambi pode manipular esses fatores para melhorar a falta de ar e a capacidade de exercício. Os investigadores levantam a hipótese de que o lumacaftor/ivacaftor reduzirá as classificações de intensidade da dispneia e melhorará a capacidade de exercício. Essas melhorias estarão associadas a melhorias na resposta ventilatória ao exercício.

A capacidade de exercício é um importante parâmetro de resultado na FC e é um forte preditor do prognóstico da doença, incluindo a sobrevida. Embora estudos anteriores tenham relatado sintomas respiratórios melhorados em pacientes com FC em uso de Orkambi, permanece incerto se isso se traduz em melhorias no desempenho do exercício. Além disso, a melhora nos parâmetros da função pulmonar observada nesses estudos avaliando Orkambi na FC foi modesta em comparação com ivacaftor na FC e, portanto, estressar o sistema respiratório até seus limites fisiológicos por meio de exercícios pode fornecer uma medida de resultado mais sensível para avaliar a resposta ao tratamento com Orkambi opção.

O objetivo deste estudo é realizar testes de exercício cardiopulmonar detalhados antes e depois do início de lumacaftor/ivacaftor para avaliar seu efeito na dispneia de esforço e na capacidade de exercício, e avaliar os mecanismos fisiológicos potenciais de melhora em pacientes com FC.

Visão geral experimental: Os participantes com FC se apresentarão ao laboratório em quatro visitas separadas. As visitas 1 e 2 ocorrerão antes dos participantes começarem a usar drogas (Orkambi) e serão separadas por um mínimo de 2 dias entre as visitas. As visitas 3 e 4 ocorrerão 1 mês e 3 meses após o início da dose completa do medicamento, respectivamente. Na visita 1, os participantes completarão a triagem do histórico médico, medições antropométricas, avaliação da função pulmonar e um teste de exercício de ciclo incremental limitado por sintomas para determinar a taxa máxima de trabalho incremental. Na visita 2, os participantes preencherão questionários de dispnéia crônica relacionada à atividade, qualidade de vida e atividade física, realizarão testes de função pulmonar seguidos por um teste de exercício de ciclo de carga constante a 80% da taxa de pico de trabalho incremental. As visitas 3 e 4 incluirão dispnéia crônica relacionada à atividade, qualidade de vida e questionários de atividade física, teste de função pulmonar e um teste de exercício de ciclo de carga constante a 80% da taxa de trabalho incremental máxima. Medidas fisiológicas e sensoriais detalhadas serão obtidas durante as sessões de teste de esforço. Os dados dos testes de exercício de ciclo de carga constante realizados nas visitas 2, 3 e 4 irão abordar nossa hipótese.

Protocolo de Exercício: Todos os testes de exercício ocorrerão no Laboratório de Fisiologia do Exercício Cardiopulmonar (CPEP). O laboratório CPEP está localizado no 4º andar do Burrard Building no St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). Um teste de exercício incremental limitado por sintomas será realizado na visita 1 usando um cicloergômetro freado eletronicamente (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Alemanha) de acordo com as diretrizes recomendadas. O teste consistirá em repouso estável por 6 minutos, aquecimento de 1 minuto de pedalada sem carga e aumento gradual de 15 watts na taxa de trabalho a cada 2 minutos até a limitação dos sintomas. Os testes de exercício de carga constante nas visitas 2, 3 e 4 incluirão períodos de descanso e aquecimento seguidos de um aumento imediato na taxa de trabalho para 80% do trabalho máximo (determinado na visita 1) até a limitação dos sintomas.

Função pulmonar: Espirometria, pletismografia, capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO), pressões respiratórias máximas e oscilometria de impulso serão realizadas em todas as visitas do estudo de acordo com as recomendações padrão. Um sistema de teste cardiopulmonar disponível comercialmente será usado e todas as medições serão expressas como % dos valores normais previstos.

Avaliação da dispneia: A intensidade da dispneia (definida como "a sensação de respiração difícil ou difícil") e o desconforto percebido nas pernas serão avaliados em repouso, a cada minuto durante o exercício e no pico do exercício usando a escala modificada de Borg de 10 pontos em todas as visitas de teste. Os participantes serão solicitados a descrever sua dispnéia durante o exercício após as avaliações de intensidade no final do exercício usando os 3 descritores a seguir: (1) "minha respiração requer mais trabalho e esforço" (trabalho e esforço); (2) "Não consigo inspirar ar suficiente" (inspiração insatisfeita); (3) "Não consigo tirar ar suficiente" (expiração insatisfeita). Nenhum a todos os 3 descritores pode ser escolhido a qualquer momento. Após a cessação do exercício, os participantes serão solicitados a verbalizar seu(s) principal(is) motivo(s) para interromper o exercício (ou seja, desconforto respiratório, desconforto nas pernas, combinação de respiração e pernas ou algum outro motivo) e selecionar descritores qualitativos de falta de ar usando um questionário estabelecido .

Respostas cardiorrespiratórias ao exercício: As medidas cardiorrespiratórias padrão serão registradas respiração a respiração e calculadas em períodos de 30 segundos, incluindo ventilação por minuto (V'E), consumo de oxigênio (VO2), produção de dióxido de carbono ( CO2), volume corrente e frequência respiratória usando um carrinho metabólico disponível comercialmente. Os volumes operacionais (isto é, volumes pulmonares expiratórios finais e inspiratórios finais) serão derivados de manobras de capacidade inspiratória dinâmica (CI) conforme descrito anteriormente. Por motivos de segurança, o eletrocardiograma será monitorado com eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, a pressão arterial será medida com esfigmomanômetro manual e a saturação arterial de oxigênio será monitorada com oximetria de pulso. Todos os testes de exercício serão administrados por fisiologistas experientes. Todos os testes de exercício serão supervisionados pelo Dr. Quon, Dr. Wilcox, Dr. Goodwin ou outro médico qualificado. Os testes de exercício serão encerrados com base nos critérios estabelecidos de acordo com as diretrizes do American College of Sports Medicine.

Fenotipagem de tomografia computadorizada: As tomografias computadorizadas (TC) de tórax existentes, obtidas através da prática clínica de rotina, serão usadas para fins exploratórios descritivos para examinar a relação entre a extensão da bronquiectasia versus obstrução de muco versus aprisionamento de ar (com base em tomografia computadorizada específica para FC pontuação) nas respostas fisiológicas e sensoriais ao exercício em pacientes com FC.

Coleta de Dados Clínicos: Os seguintes dados clínicos (coletados como parte do atendimento clínico de rotina) serão obtidos por meio de revisão de prontuário: Revisão de medicação (Visita 1), Comorbidades (Visita 1), Microbiologia respiratória (Visita 1), Cloreto de Suor (Visitas 1, 3 e 4).

Participantes do estudo: O estudo incluirá 16 participantes no total. Os participantes que satisfizerem os critérios de inclusão e exclusão serão recrutados na Clínica de CF para Adultos da University of British Columbia, localizada no 8º andar do Edifício Providence, dentro da Divisão de Medicina Respiratória do Hospital St. Paul.

Análise Estatística: Os dados serão apresentados como média ± desvio padrão, a menos que especificado de outra forma. A comparação dentro do grupo das respostas ao exercício durante os testes de exercício de carga constante será realizada usando testes t pareados com correções de Bonferroni quando apropriado, comparando as respostas ao exercício durante os testes de exercício de carga constante realizados antes (visita 2) e depois (visitas 3 e 4) iniciando a dose completa de Orkambi. A comparação dentro do grupo de dispneia de esforço será baseada nas classificações de dispneia de Borg obtidas no tempo iso, definido como o tempo máximo alcançado em testes de exercício de carga constante realizados nas visitas 2, 3 e 4. Uma análise adicional incluirá ajuste para possíveis covariáveis, incluindo idade, sexo e função pulmonar basal (FVC e DLCO). Os coeficientes de correlação de Pearson serão usados ​​para examinar a associação entre as variáveis ​​medidas (por exemplo, padrões respiratórios, respostas ventilatórias, volumes pulmonares operacionais, variáveis ​​da função pulmonar, etc.) com alterações nas classificações de Borg e tempo de resistência. Os motivos para interromper o exercício e os descritores qualitativos de dispnéia serão analisados ​​como estatísticas de frequência e comparados entre testes de exercício de carga constante realizados nas visitas 2, 3 e 4 usando o teste de McNemar em isotempo. Um valor P inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo. A análise estatística dos dados será realizada no programa Stata v11.2 (StataCorp, Texas, EUA).

Tamanho da amostra e cálculo de poder: Um tamanho de amostra de 16 por grupo fornece 80% de poder para detectar uma diferença de 1 unidade Borg entre os grupos na intensidade da dispneia em uma taxa de trabalho padronizada durante o exercício de ciclo incremental, com base em um desvio padrão de 1 unidade, α= 0,05 e um teste de significância bicaudal. Esse tamanho de amostra também é adequado para detectar diferenças estatisticamente significativas em nossos outros resultados (volumes pulmonares operacionais) com base em estudos anteriores em humanos.