Étude de l'exercice Orkambi (Orkambi)

Les progrès des thérapies et des soins aux patients ont conduit à des améliorations spectaculaires de la survie à la fibrose kystique (FK). Par conséquent, les patients atteints de mucoviscidose vivent plus longtemps avec divers degrés d'altération de la fonction pulmonaire. La dyspnée est un symptôme couramment signalé dans la mucoviscidose qui a un impact négatif sur la qualité de vie. Récemment, le lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), une thérapie médicamenteuse combinée, a été approuvé par Santé Canada pour une utilisation chez les patients atteints de mucoviscidose.

Le but de cette étude est de déterminer les divers facteurs qui causent l'essoufflement (ou la dyspnée) chez les patients atteints de mucoviscidose et de déterminer comment le traitement avec Orkambi peut manipuler ces facteurs pour améliorer l'essoufflement et la capacité d'exercice. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le lumacaftor/ivacaftor réduira les cotes d'intensité de la dyspnée et améliorera la capacité d'exercice. Ces améliorations seront associées à des améliorations de la réponse ventilatoire à l'exercice.

La capacité d'exercice est un paramètre de résultat important dans la mucoviscidose et est un bon prédicteur du pronostic de la maladie, y compris la survie. Bien que des études antérieures aient signalé une amélioration des symptômes respiratoires chez les patients atteints de mucoviscidose prenant Orkambi, il reste incertain quant à savoir si cela se traduit par une amélioration de la performance physique. De plus, l'amélioration des paramètres de la fonction pulmonaire observée dans ces études évaluant Orkambi dans la mucoviscidose était modeste par rapport à l'ivacaftor dans la mucoviscidose et, par conséquent, la sollicitation du système respiratoire jusqu'à ses limites physiologiques par l'exercice pourrait fournir une mesure de résultat plus sensible pour évaluer la réponse au traitement Orkambi option.

L'objectif de cette étude est d'effectuer des tests d'effort cardiopulmonaires détaillés avant et après l'initiation du lumacaftor/ivacaftor pour évaluer son effet sur la dyspnée d'effort et la capacité d'exercice, et pour évaluer les mécanismes physiologiques potentiels d'amélioration chez les patients atteints de mucoviscidose.

Aperçu expérimental : les participants atteints de mucoviscidose feront rapport au laboratoire lors de quatre visites distinctes. Les visites 1 et 2 auront lieu avant que les participants ne prennent de la drogue (Orkambi) et seront séparées par un minimum de 2 jours entre les visites. Les visites 3 et 4 auront lieu 1 mois et 3 mois après le début de la dose complète de médicament, respectivement. Lors de la visite 1, les participants effectueront un dépistage des antécédents médicaux, des mesures anthropométriques, une évaluation de la fonction pulmonaire et un test d'exercice de cycle incrémentiel limité par les symptômes pour déterminer le taux de travail incrémentiel maximal. Lors de la deuxième visite, les participants rempliront des questionnaires sur la dyspnée liée à l'activité chronique, la qualité de vie et l'activité physique, effectueront des tests de la fonction pulmonaire suivis d'un test d'exercice à cycle de charge constant à 80 % du taux de travail supplémentaire maximal. Les visites 3 et 4 comprendront des questionnaires sur la dyspnée liée à l'activité chronique, la qualité de vie et l'activité physique, des tests de la fonction pulmonaire et un test d'exercice à cycle de charge constant à 80 % du taux de travail supplémentaire maximal. Des mesures physiologiques et sensorielles détaillées seront obtenues lors des séances d'épreuves d'effort. Les données des tests d'exercice du cycle à charge constante effectués lors des visites 2, 3 et 4 répondront à notre hypothèse.

Protocole d'exercice : Tous les tests d'exercice auront lieu dans le Laboratoire de physiologie de l'exercice cardiopulmonaire (laboratoire CPEP). Le laboratoire du CPEP est situé au 4e étage de l'édifice Burrard du St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). Un test d'effort progressif limité par les symptômes sera effectué lors de la visite 1 à l'aide d'un vélo ergomètre à freinage électronique (Ergoslect 200P ; Ergoline GmbH, Bitz, Allemagne) conformément aux directives recommandées. Le test consistera en un repos à l'état d'équilibre pendant 6 minutes, un échauffement d'une minute de pédalage sans charge et des augmentations progressives de 15 watts du rythme de travail toutes les 2 minutes jusqu'à la limitation des symptômes. Les tests d'effort à charge constante lors des visites 2, 3 et 4 comprendront des périodes de repos et d'échauffement suivies d'une augmentation immédiate du rythme de travail à 80 % du travail maximal (déterminé lors de la visite 1) jusqu'à la limitation des symptômes.

Fonction pulmonaire : La spirométrie, la pléthysmographie, la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO), les pressions respiratoires maximales et l'oscillométrie impulsionnelle seront effectuées lors de toutes les visites d'étude conformément aux recommandations standard. Un système de test cardiopulmonaire disponible dans le commerce sera utilisé et toutes les mesures seront exprimées en % des valeurs normales prévues.

Évaluation de la dyspnée : l'intensité de la dyspnée (définie comme « la sensation de respiration laborieuse ou difficile ») et l'inconfort perçu dans les jambes seront évalués au repos, toutes les minutes pendant l'exercice et au plus fort de l'exercice à l'aide de l'échelle de Borg modifiée à 10 points lors de toutes les visites de test. Les participants seront invités à décrire leur dyspnée pendant l'exercice après les cotes d'intensité à la fin de l'exercice en utilisant les 3 descripteurs suivants : (1) « ma respiration nécessite plus de travail et d'effort » (travail et effort) ; (2) "Je ne peux pas faire entrer assez d'air" (inspiration insatisfaite); (3) "Je ne peux pas faire sortir assez d'air" (expiration insatisfaite). Aucun des 3 descripteurs ne peut être choisi à la fois. À l'arrêt de l'exercice, les participants seront invités à verbaliser leur(s) principale(s) raison(s) d'arrêter l'exercice (c. .

Réponses cardio-respiratoires à l'exercice : les mesures cardio-respiratoires standard seront enregistrées respiration par respiration et moyennées sur des périodes de 30 secondes, y compris la ventilation minute (V'E), la consommation d'oxygène (VO2), la production de dioxyde de carbone ( CO2), le volume courant et la fréquence respiratoire à l'aide d'un chariot métabolique disponible dans le commerce. Les volumes de fonctionnement (c'est-à-dire les volumes pulmonaires en fin d'expiration et en fin d'inspiration) seront dérivés des manœuvres dynamiques de capacité inspiratoire (IC) comme décrit précédemment. Pour des raisons de sécurité, l'électrocardiographie sera surveillée à l'aide d'un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, la pression artérielle sera mesurée à l'aide d'un sphygmomanomètre manuel et la saturation artérielle en oxygène sera surveillée à l'aide d'une oxymétrie de pouls. Tous les tests d'effort seront administrés par des physiologistes de l'exercice expérimentés. Tous les tests d'effort seront supervisés par le Dr Quon, le Dr Wilcox, le Dr Goodwin ou un autre médecin qualifié. Les tests d'effort seront terminés en fonction de critères établis conformément aux directives de l'American College of Sports Medicine.

Phénotypage par tomodensitométrie : les tomodensitogrammes (TDM) thoraciques existants, obtenus dans le cadre de la pratique clinique de routine, seront utilisés à des fins exploratoires descriptives pour examiner la relation entre l'étendue de la bronchectasie, le colmatage de mucus et le piégeage d'air (basé sur des tomodensitogrammes spécifiques à la FK score) sur les réponses physiologiques et sensorielles à l'exercice chez les patients atteints de mucoviscidose.

Collecte de données cliniques : Les données cliniques suivantes (collectées dans le cadre des soins cliniques de routine) seront obtenues via l'examen des dossiers : examen des médicaments (visite 1), comorbidités (visite 1), microbiologie respiratoire (visite 1), chlorure de sueur (visites 1, 3 et 4).

Participants à l'étude : L'étude comprendra 16 participants au total. Les participants satisfaisant aux critères d'inclusion et d'exclusion seront recrutés à la clinique de FK pour adultes de l'Université de la Colombie-Britannique située au 8e étage de l'édifice Providence au sein de la division de médecine respiratoire de l'hôpital St. Paul.

Analyse statistique : Les données seront présentées sous forme de moyennes ± écart type, sauf indication contraire. La comparaison intra-groupe des réponses à l'exercice lors des tests d'effort à charge constante sera effectuée à l'aide de tests t appariés avec des corrections de Bonferroni, le cas échéant, en comparant les réponses à l'exercice lors des tests d'exercice à charge constante effectués avant (visite 2) et après (visites 3 et 4) initier la dose complète d'Orkambi. La comparaison intra-groupe de la dyspnée d'effort sera basée sur les évaluations de la dyspnée de Borg prises à iso-temps, défini comme le temps maximum atteint sur les tests d'effort à charge constante effectués lors des visites 2, 3 et 4. Une analyse supplémentaire comprendra un ajustement pour les covariables potentielles, y compris l'âge, le sexe et la fonction pulmonaire de base (CVF et DLCO). Les coefficients de corrélation de Pearson seront utilisés pour examiner l'association entre les variables mesurées (par ex. schémas respiratoires, réponses ventilatoires, volumes pulmonaires fonctionnels, variables de la fonction pulmonaire, etc.) avec des changements dans les cotes de Borg et le temps d'endurance. Les raisons de l'arrêt de l'exercice et les descripteurs qualitatifs de la dyspnée seront analysés sous forme de statistiques de fréquence et comparés entre les tests d'effort à charge constante effectués lors des visites 2, 3 et 4 à l'aide du test de McNemar à iso-temps. Une valeur P inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative. L'analyse statistique des données sera effectuée à l'aide de Stata v11.2 (StataCorp, Texas, États-Unis).

Calcul de la taille de l'échantillon et de la puissance : une taille d'échantillon de 16 personnes par groupe fournit une puissance de 80 % pour détecter une différence d'une unité Borg entre les groupes dans l'intensité de la dyspnée à un rythme de travail standardisé pendant l'exercice du cycle incrémentiel, sur la base d'un écart type de 1 unité, α= 0,05 et un test de signification bilatéral. Cette taille d'échantillon est également adéquate pour détecter des différences statistiquement significatives dans nos autres critères de jugement (volumes pulmonaires opératoires) sur la base d'études antérieures chez l'homme.