Orkambi Übungsstudie (Orkambi)

Fortschritte bei Therapien und Patientenversorgung haben zu dramatischen Verbesserungen der Überlebenschancen bei zystischer Fibrose (CF) geführt. Folglich leben CF-Patienten länger mit unterschiedlich stark eingeschränkter Lungenfunktion. Dyspnoe ist ein häufig berichtetes Symptom bei CF, das die Lebensqualität beeinträchtigt. Kürzlich wurde Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi), eine medikamentöse Kombinationstherapie, von Health Canada für die Anwendung bei CF-Patienten zugelassen.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die verschiedenen Faktoren zu bestimmen, die Kurzatmigkeit (oder Dyspnoe) bei CF-Patienten verursachen, und zu bestimmen, wie die Behandlung mit Orkambi diese Faktoren manipulieren kann, um Kurzatmigkeit und körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern. Die Forscher gehen davon aus, dass Lumacaftor/Ivacaftor die Bewertungen der Atemnotintensität verringern und die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern wird. Diese Verbesserungen werden mit Verbesserungen der Atmungsreaktion auf körperliche Betätigung verbunden sein.

Die körperliche Leistungsfähigkeit ist ein wichtiger Ergebnisparameter bei CF und ein starker Prädiktor für die Krankheitsprognose einschließlich des Überlebens. Während frühere Studien über verbesserte Atemwegssymptome bei CF-Patienten berichteten, die Orkambi einnahmen, bleibt ungewiss, ob sich dies in Verbesserungen der Trainingsleistung niederschlägt. Darüber hinaus war die in diesen Studien zur Bewertung von Orkambi bei CF beobachtete Verbesserung der Lungenfunktionsparameter im Vergleich zu Ivacaftor bei CF bescheiden, und daher könnte die Belastung des Atmungssystems bis zu seinen physiologischen Grenzen durch körperliche Betätigung ein empfindlicheres Ergebnismaß zur Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung mit Orkambi darstellen Möglichkeit.

Das Ziel dieser Studie ist die Durchführung detaillierter kardiopulmonaler Belastungstests vor und nach Beginn der Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor, um deren Wirkung auf die Belastungsdyspnoe und die Belastungsfähigkeit zu bewerten und mögliche physiologische Mechanismen der Verbesserung bei Patienten mit CF zu bewerten.

Experimenteller Überblick: Teilnehmer mit CF melden sich bei vier separaten Besuchen im Labor. Besuch 1 und 2 finden statt, bevor die Teilnehmer Drogen nehmen (Orkambi) und werden durch mindestens 2 Tage zwischen den Besuchen getrennt. Visite 3 und 4 finden 1 Monat bzw. 3 Monate nach Beginn der vollen Dosis des Arzneimittels statt. Bei Besuch 1 werden die Teilnehmer ein Screening der Krankengeschichte, anthropometrische Messungen, eine Beurteilung der Lungenfunktion und einen symptombegrenzten inkrementellen Zyklus-Belastungstest absolvieren, um die maximale inkrementelle Arbeitsrate zu bestimmen. Bei Visite 2 werden die Teilnehmer Fragebögen zu chronischer aktivitätsbezogener Dyspnoe, Lebensqualität und körperlicher Aktivität ausfüllen, Lungenfunktionstests durchführen, gefolgt von einem Belastungstest mit konstanter Belastung bei 80 % der maximalen Leistungssteigerung. Die Besuche 3 und 4 umfassen Fragebögen zu chronischer aktivitätsbedingter Dyspnoe, Lebensqualität und körperlicher Aktivität, Lungenfunktionstests und einen Belastungstest mit konstanter Belastung bei 80 % der maximalen Leistungssteigerung. Detaillierte physiologische und sensorische Messungen werden während der Übungstestsitzungen durchgeführt. Daten aus den Belastungstests mit konstanter Belastung, die bei den Besuchen 2, 3 und 4 durchgeführt wurden, werden unsere Hypothese ansprechen.

Belastungsprotokoll: Alle Belastungstests werden im Labor für kardiopulmonale Belastungsphysiologie (CPEP-Labor) durchgeführt. Das CPEP-Labor befindet sich im 4. Stock des Burrard-Gebäudes im St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). Bei Besuch 1 wird ein symptombegrenzter inkrementeller Belastungstest mit einem elektronisch gebremsten Fahrradergometer (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Deutschland) gemäß den empfohlenen Richtlinien durchgeführt. Der Test besteht aus einer 6-minütigen Ruhepause im Steady-State, einer 1-minütigen Aufwärmphase durch unbelastetes Treten und einer schrittweisen Erhöhung der Arbeitsfrequenz um 15 Watt alle 2 Minuten bis zur Symptombegrenzung. Belastungstests mit konstanter Belastung bei den Visiten 2, 3 und 4 beinhalten Ruhe- und Aufwärmphasen, gefolgt von einer sofortigen Steigerung der Arbeitsleistung auf 80 % der maximalen Belastung (festgelegt bei Visit 1) bis zur Symptombegrenzung.

Lungenfunktion: Spirometrie, Plethysmographie, Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), maximale Atemdrücke und Impulsoszillometrie werden bei allen Studienbesuchen gemäß den Standardempfehlungen durchgeführt. Es wird ein im Handel erhältliches Herz-Lungen-Testsystem verwendet, und alle Messungen werden als % der vorhergesagten Normalwerte ausgedrückt.

Dyspnoe-Bewertung: Die Dyspnoe-Intensität (definiert als „das Gefühl von mühsamer oder erschwerter Atmung“) und wahrgenommene Beinbeschwerden werden in Ruhe, jede Minute während des Trainings und bei Spitzenbelastung unter Verwendung der modifizierten 10-Punkte-Borg-Skala bei allen Testbesuchen bewertet. Die Teilnehmer werden gebeten, ihre Dyspnoe während des Trainings nach den Intensitätseinstufungen am Ende des Trainings mit den folgenden 3 Deskriptoren zu beschreiben: (1) „Meine Atmung erfordert mehr Arbeit und Anstrengung“ (Arbeit und Anstrengung); (2) „Ich bekomme nicht genug Luft hinein“ (unbefriedigte Inspiration); (3) „Ich kann nicht genug Luft herausbekommen“ (unzufriedener Ablauf). Es können keine bis alle 3 Deskriptoren gleichzeitig ausgewählt werden. Nach Beendigung des Trainings werden die Teilnehmer gebeten, ihre Hauptgründe für das Beenden des Trainings (d. h. Atembeschwerden, Beinbeschwerden, Kombination von Atmung und Beinen oder ein anderer Grund) zu verbalisieren und anhand eines etablierten Fragebogens qualitative Deskriptoren für Atemnot auszuwählen .

Kardiorespiratorische Reaktionen auf Belastung: Standardmäßige kardiorespiratorische Messungen werden Atemzug für Atemzug aufgezeichnet und über 30-Sekunden-Epochen gemittelt, einschließlich Atemminutenvolumen (V'E), Sauerstoffverbrauch (VO2), Kohlendioxidproduktion ( CO2), Tidalvolumen und Atemfrequenz mit einem handelsüblichen Stoffwechselwagen. Betriebsvolumina (d. h. endexspiratorische und endinspiratorische Lungenvolumina) werden aus Manövern der dynamischen Inspirationskapazität (IC) wie zuvor beschrieben abgeleitet. Aus Sicherheitsgründen wird die Elektrokardiographie mit einem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) überwacht, der Blutdruck mit einem manuellen Blutdruckmessgerät gemessen und die arterielle Sauerstoffsättigung mit Pulsoximetrie überwacht. Alle Belastungstests werden von erfahrenen Belastungsphysiologen durchgeführt. Alle Belastungstests werden entweder von Dr. Quon, Dr. Wilcox, Dr. Goodwin oder einem anderen qualifizierten Arzt überwacht. Belastungstests werden basierend auf festgelegten Kriterien gemäß den Richtlinien des American College of Sports Medicine beendet.

Computertomographische Phänotypisierung: Vorhandene Computertomographie (CT)-Scans des Brustkorbs, die in der klinischen Routinepraxis angefertigt wurden, werden für deskriptive explorative Zwecke verwendet, um die Beziehung zwischen dem Ausmaß der Bronchiektasie vs Scoring) zu den physiologischen und sensorischen Reaktionen auf körperliche Betätigung bei CF-Patienten.

Klinische Datenerhebung: Die folgenden klinischen Daten (erfasst als Teil der routinemäßigen klinischen Versorgung) werden über die Krankenakte erhoben: Medikationsüberprüfung (Besuch 1), Komorbiditäten (Besuch 1), respiratorische Mikrobiologie (Besuch 1), Schweißchlorid (Besuche 1, 3 und 4).

Studienteilnehmer: Die Studie umfasst insgesamt 16 Teilnehmer. Teilnehmer, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden von der CF-Klinik für Erwachsene der Universität von British Columbia rekrutiert, die sich im 8. Stock des Providence-Gebäudes innerhalb der Abteilung für Atemwegsmedizin des St. Paul's Hospital befindet.

Statistische Analyse: Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichung dargestellt, sofern nicht anders angegeben. Der gruppeninterne Vergleich der Belastungsreaktionen während Belastungstests mit konstanter Belastung wird unter Verwendung von gepaarten t-Tests mit Bonferroni-Korrekturen durchgeführt, wobei die Belastungsreaktionen während Belastungstests mit konstanter Belastung verglichen werden, die vor (Besuch 2) und danach (Besuch 3 und 4) durchgeführt wurden. Einleitung der vollen Dosis von Orkambi. Der Vergleich der Belastungsdyspnoe innerhalb der Gruppe basiert auf Borg-Dyspnoe-Bewertungen, die zur Iso-Zeit genommen wurden, definiert als die maximale Zeit, die bei Belastungstests mit konstanter Belastung erreicht wurde, die bei den Besuchen 2, 3 und 4 durchgeführt wurden. Eine zusätzliche Analyse umfasst die Anpassung für potenzielle Kovariaten, einschließlich Alter, Geschlecht und Lungenfunktion zu Studienbeginn (FVC und DLCO). Pearson-Korrelationskoeffizienten werden verwendet, um den Zusammenhang zwischen gemessenen Variablen (z. Atemmuster, Beatmungsreaktionen, operatives Lungenvolumen, Lungenfunktionsvariablen usw.) mit Änderungen der Borg-Bewertungen und der Ausdauerzeit. Gründe für das Beenden des Trainings und qualitative Deskriptoren von Dyspnoe werden als Häufigkeitsstatistiken analysiert und zwischen den Tests mit konstanter Belastung verglichen, die bei den Besuchen 2, 3 und 4 unter Verwendung des McNemar-Tests zur Iso-Zeit durchgeführt wurden. Ein P-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Die statistische Auswertung der Daten erfolgt mit Stata v11.2 (StataCorp, Texas, USA).

Berechnung der Stichprobengröße und Power: Eine Stichprobengröße von 16 pro Gruppe bietet eine 80 %ige Power, um einen Unterschied von 1 Borg-Einheit zwischen den Gruppen in der Dyspnoe-Intensität bei einer standardisierten Arbeitsgeschwindigkeit während inkrementeller Zyklusübungen zu erkennen, basierend auf einer Standardabweichung von 1 Einheit, α= 0,05 und ein zweiseitiger Signifikanztest. Diese Stichprobengröße ist auch angemessen, um statistisch signifikante Unterschiede in unseren anderen Endpunkten (operatives Lungenvolumen) basierend auf früheren Studien am Menschen zu erkennen.