Badanie ćwiczeń Orkambi (Orkambi)

Postępy w terapiach i opiece nad pacjentem doprowadziły do ​​radykalnej poprawy przeżywalności mukowiscydozy (CF). W konsekwencji chorzy na mukowiscydozę żyją dłużej z różnym stopniem upośledzenia funkcji płuc. Duszność jest często zgłaszanym objawem mukowiscydozy, który niekorzystnie wpływa na jakość życia. Niedawno Health Canada zatwierdziła terapię skojarzoną lumakaftorem/iwakaftorem (Orkambi) do stosowania u pacjentów z mukowiscydozą.

Celem tego badania jest określenie różnych czynników powodujących duszność (lub duszność) u pacjentów z mukowiscydozą oraz określenie, w jaki sposób leczenie produktem Orkambi może wpływać na te czynniki w celu poprawy duszności i wydolności wysiłkowej. Badacze wysuwają hipotezę, że lumakaftor/iwakaftor zmniejszą oceny intensywności duszności i poprawią wydolność wysiłkową. Te ulepszenia będą związane z poprawą odpowiedzi wentylacyjnej na ćwiczenia.

Wydolność wysiłkowa jest ważnym parametrem końcowym w mukowiscydozie i jest silnym predyktorem rokowania choroby, w tym przeżycia. Podczas gdy poprzednie badania wykazały poprawę objawów ze strony układu oddechowego u pacjentów z mukowiscydozą przyjmujących Orkambi, pozostaje niepewne, czy przekłada się to na poprawę wyników ćwiczeń. Ponadto poprawa parametrów czynności płuc obserwowana w tych badaniach oceniających Orkambi w mukowiscydozie była niewielka w porównaniu z iwakaftorem w mukowiscydozie, a zatem obciążenie układu oddechowego do granic fizjologicznych poprzez ćwiczenia może zapewnić bardziej czułą miarę wyniku do oceny odpowiedzi na leczenie Orkambi opcja.

Celem tego badania jest przeprowadzenie szczegółowych prób wysiłkowych układu krążenia przed i po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem/iwakaftorem w celu oceny jego wpływu na duszność wysiłkową i wydolność wysiłkową oraz ocenę potencjalnych fizjologicznych mechanizmów poprawy u pacjentów z mukowiscydozą.

Przegląd eksperymentu: Uczestnicy z mukowiscydozą zgłoszą się do laboratorium podczas czterech oddzielnych wizyt. Wizyta 1 i 2 odbędzie się przed przejściem uczestników na lek (Orkambi) i będzie oddzielona minimum 2 dniami między wizytami. Wizyta 3 i 4 odbędzie się odpowiednio po 1 miesiącu i 3 miesiącach po rozpoczęciu pełnej dawki leku. Podczas wizyty 1 uczestnicy przejdą badanie przesiewowe historii medycznej, pomiary antropometryczne, ocenę czynności płuc oraz test wysiłkowy z ograniczeniem objawów w cyklu przyrostowym w celu określenia maksymalnego przyrostowego tempa pracy. Podczas wizyty 2 uczestnicy wypełnią kwestionariusze dotyczące przewlekłej duszności związanej z aktywnością, jakości życia i aktywności fizycznej, przeprowadzą badanie czynności płuc, a następnie wykonają test wysiłkowy w cyklu stałego obciążenia przy 80% maksymalnego przyrostowego tempa pracy. Wizyty 3 i 4 będą obejmować przewlekłą duszność związaną z aktywnością, kwestionariusze dotyczące jakości życia i aktywności fizycznej, badanie czynności płuc oraz test wysiłkowy w cyklu stałego obciążenia przy 80% maksymalnego przyrostowego tempa pracy. Szczegółowe pomiary fizjologiczne i sensoryczne zostaną uzyskane podczas sesji próby wysiłkowej. Dane z testów wysiłkowych w cyklu o stałym obciążeniu przeprowadzonych podczas wizyt 2, 3 i 4 odniosą się do naszej hipotezy.

Protokół ćwiczeń: Wszystkie testy wysiłkowe będą przeprowadzane w Laboratorium Fizjologii Wysiłku Krążeniowo-Płucnego (laboratorium CPEP). Laboratorium CPEP znajduje się na 4. piętrze Burrard Building w St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). Ograniczony objawami przyrostowy test wysiłkowy zostanie przeprowadzony podczas wizyty 1 przy użyciu ergometru rowerowego z elektronicznym hamulcem (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Niemcy) zgodnie z zalecanymi wytycznymi. Test będzie się składał z odpoczynku w stanie ustalonym przez 6 minut, 1-minutowej rozgrzewki polegającej na pedałowaniu bez obciążenia i stopniowego zwiększania tempa pracy o 15 W co 2 minuty, aż do ustąpienia objawów. Próby wysiłkowe ze stałym obciążeniem na wizytach 2, 3 i 4 będą obejmowały okresy odpoczynku i rozgrzewki, po których nastąpi natychmiastowe zwiększenie tempa pracy do 80% maksymalnego wysiłku (określonego na wizycie 1) aż do ustąpienia objawów.

Czynność płuc: spirometria, pletyzmografia, zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO), maksymalne ciśnienie oddechowe i oscylometria impulsowa będą wykonywane podczas wszystkich wizyt w ramach badania zgodnie ze standardowymi zaleceniami. Wykorzystany zostanie dostępny na rynku system do badań krążeniowo-oddechowych, a wszystkie pomiary zostaną wyrażone jako % przewidywanych wartości prawidłowych.

Ocena duszności: Intensywność duszności (określana jako „uczucie ciężkiego lub trudnego oddychania”) oraz odczuwany dyskomfort w nogach będą oceniane w spoczynku, co minutę podczas ćwiczeń oraz w szczytowych ćwiczeniach przy użyciu zmodyfikowanej 10-punktowej skali Borga podczas wszystkich wizyt kontrolnych. Uczestnicy zostaną poproszeni o opisanie swojej duszności podczas ćwiczeń po ocenie intensywności na zakończenie ćwiczenia, używając następujących 3 deskryptorów: (1) „mój oddech wymaga więcej pracy i wysiłku” (praca i wysiłek); (2) „Nie mogę nabrać wystarczającej ilości powietrza” (niezaspokojony wdech); (3) „Nie mogę wydobyć wystarczającej ilości powietrza” (niezadowolony wydech). W żadnym momencie nie można wybrać żadnego ze wszystkich 3 deskryptorów. Po zaprzestaniu ćwiczeń uczestnicy zostaną poproszeni o zwerbalizowanie głównych powodów zaprzestania ćwiczeń (tj. dyskomfort w oddychaniu, dyskomfort w nogach, połączenie oddychania i nóg lub inny powód) oraz wybranie jakościowych deskryptorów duszności za pomocą ustalonego kwestionariusza .

Reakcje krążeniowo-oddechowe na ćwiczenia: Standardowe pomiary krążeniowo-oddechowe będą rejestrowane na zasadzie oddech po oddechu i uśredniane w 30-sekundowych okresach, w tym wentylacja minutowa (V'E), zużycie tlenu (VO2), produkcja dwutlenku węgla ( CO2), objętość oddechową i częstotliwość oddychania za pomocą dostępnego w handlu wózka metabolicznego. Objętości operacyjne (tj. końcowo-wydechowe i końcowo-wdechowe objętości płuc) będą pochodzić z manewrów dynamicznej pojemności wdechowej (IC), jak opisano wcześniej. Ze względów bezpieczeństwa elektrokardiografia będzie monitorowana za pomocą 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG), ciśnienie krwi będzie mierzone za pomocą ręcznego sfigmomanometru, a nasycenie krwi tętniczej tlenem będzie monitorowane za pomocą pulsoksymetrii. Wszystkie testy wysiłkowe będą przeprowadzane przez doświadczonych fizjologów ćwiczeń. Wszystkie próby wysiłkowe będą nadzorowane przez dr Quon, dr Wilcox, dr Goodwin lub innego wykwalifikowanego lekarza. Testy wysiłkowe zostaną przerwane na podstawie ustalonych kryteriów zgodnie z wytycznymi American College of Sports Medicine.

Tomografia komputerowa Fenotypowanie: Istniejące skany tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej, uzyskane w ramach rutynowej praktyki klinicznej, zostaną wykorzystane do opisowych celów eksploracyjnych w celu zbadania związku między rozległością rozstrzeni oskrzeli a zatykaniem śluzu i uwięzieniem powietrza (w oparciu o specyficzne dla mukowiscydozy badanie CT punktacji) na fizjologiczne i czuciowe reakcje na ćwiczenia u pacjentów z mukowiscydozą.

Gromadzenie danych klinicznych: Następujące dane kliniczne (zebrane w ramach rutynowej opieki klinicznej) zostaną uzyskane poprzez przegląd wykresów: Przegląd leków (Wizyta 1), Choroby współistniejące (Wizyta 1), Mikrobiologia układu oddechowego (Wizyta 1), Chlorek potu (Wizyty) 1, 3 i 4).

Uczestnicy badania: W badaniu weźmie udział łącznie 16 uczestników. Uczestnicy spełniający kryteria włączenia i wykluczenia będą rekrutowani z kliniki mukowiscydozy dorosłych Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej znajdującej się na 8. piętrze budynku Providence w ramach Oddziału Medycyny Układu Oddechowego w szpitalu St. Paul's.

Analiza statystyczna: Dane zostaną przedstawione jako średnie ± odchylenie standardowe, chyba że określono inaczej. Wewnątrzgrupowe porównanie reakcji wysiłkowych podczas testów wysiłkowych ze stałym obciążeniem zostanie przeprowadzone przy użyciu sparowanych testów t z poprawkami Bonferroniego, w stosownych przypadkach, porównując reakcje wysiłkowe podczas testów wysiłkowych ze stałym obciążeniem wykonanych przed (wizyta 2) i po (wizyty 3 i 4) rozpoczęcie pełnej dawki leku Orkambi. Wewnątrzgrupowe porównanie duszności wysiłkowej będzie oparte na ocenie duszności metodą Borga pobranej w izoczasie, zdefiniowanym jako maksymalny czas osiągnięty w próbach wysiłkowych ze stałym obciążeniem przeprowadzonych podczas wizyt 2, 3 i 4. Dodatkowa analiza będzie obejmować dostosowanie do potencjalnych współzmiennych, w tym wieku, płci i wyjściowej czynności płuc (FVC i DLCO). Współczynniki korelacji Pearsona zostaną wykorzystane do zbadania związku między mierzonymi zmiennymi (np. wzorce oddychania, reakcje oddechowe, operacyjne objętości płuc, zmienne funkcji płuc itp.) ze zmianami w ocenie Borga i czasie wytrzymałości. Powody przerwania ćwiczeń i jakościowe deskryptory duszności zostaną przeanalizowane jako statystyki częstotliwości i porównane między testami wysiłkowymi ze stałym obciążeniem wykonanymi podczas wizyt 2, 3 i 4 przy użyciu testu McNemara w izo-czasie. Wartość P mniejsza niż 0,05 będzie uważana za istotną statystycznie. Analiza statystyczna danych zostanie przeprowadzona przy użyciu Stata v11.2 (StataCorp, Texas, USA).

Wielkość próby i obliczenie mocy: Próba o liczebności 16 na grupę daje 80% mocy do wykrycia różnicy 1 jednostki Borga między grupami w natężeniu duszności przy znormalizowanym tempie pracy podczas ćwiczeń w cyklu przyrostowym, w oparciu o odchylenie standardowe 1 jednostki, α= 0,05 i dwustronny test istotności. Ta wielkość próby jest również odpowiednia do wykrycia statystycznie istotnych różnic w naszych innych wynikach (operacyjne objętości płuc) w oparciu o wcześniejsze badania na ludziach.