Orkambi Exercise Study (Orkambi)

Framsteg inom terapier och patientvård har lett till dramatiska förbättringar av cystisk fibros (CF) överlevnad. Följaktligen lever CF-patienter längre med olika grader av lungfunktionsnedsättning. Dyspné är ett vanligt rapporterat symptom vid CF som negativt påverkar livskvaliteten. Nyligen godkändes lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), en kombinationsbehandling, av Health Canada för användning på CF-patienter.

Syftet med denna studie är att fastställa de olika faktorer som orsakar andnöd (eller dyspné) hos patienter med CF och att fastställa hur behandling med Orkambi kan manipulera dessa faktorer för att förbättra andnöd och träningskapacitet. Utredarna antar att lumacaftor/ivacaftor kommer att minska intensiteten av dyspné och förbättra träningskapaciteten. Dessa förbättringar kommer att vara förknippade med förbättringar i andningsresponsen på träning.

Träningskapacitet är en viktig utfallsparameter vid CF och är en stark prediktor för sjukdomsprognos inklusive överlevnad. Medan tidigare studier har rapporterat förbättrade andningssymtom hos CF-patienter som tar Orkambi, är det fortfarande osäkert om detta leder till förbättringar i träningsprestanda. Dessutom var förbättringen av lungfunktionsparametrar som observerades i dessa studier som utvärderade Orkambi i CF blygsam jämfört med ivacaftor i CF och därför kan en stress av andningssystemet till dess fysiologiska gränser genom träning ge ett mer känsligt resultatmått för att utvärdera svaret på Orkambi-behandlingen alternativ.

Syftet med denna studie är att utföra detaljerade kardiopulmonella träningstestningar före och efter initiering av lumacaftor/ivacaftor för att utvärdera dess effekt på ansträngningsdyspné och träningskapacitet, och för att utvärdera potentiella fysiologiska mekanismer för förbättring hos patienter med CF.

Experimentell översikt: Deltagare med CF kommer att rapportera till laboratoriet vid fyra separata besök. Besök 1 och 2 kommer att ske innan deltagarna går på drog (Orkambi) och kommer att separeras med minst 2 dagar mellan besöken. Besök 3 och 4 kommer att ske 1 månad respektive 3 månader efter påbörjad full dos av läkemedel. Vid besök 1 kommer deltagarna att slutföra medicinsk historia screening, antropometriska mätningar, lungfunktionsbedömning och ett symtombegränsat inkrementell cykel träningstest för att bestämma den maximala inkrementella arbetshastigheten. Vid besök 2 kommer deltagarna att fylla i frågeformulär om kronisk aktivitetsrelaterad dyspné, livskvalitet och fysisk aktivitet, utföra lungfunktionstestning följt av ett träningstest med konstant belastning vid 80 % av den maximala inkrementella arbetsfrekvensen. Besök 3 och 4 kommer att inkludera kronisk aktivitetsrelaterad dyspné, livskvalitet och fysisk aktivitetsfrågeformulär, lungfunktionstestning och ett träningstest med konstant belastning på 80 % av den maximala inkrementella arbetsfrekvensen. Detaljerade fysiologiska och sensoriska mätningar kommer att erhållas under träningstestsessionerna. Data från träningstesterna med konstant belastningscykel som utfördes vid besök 2, 3 och 4 kommer att behandla vår hypotes.

Exercise Protocol: All träningstestning kommer att ske i Cardiopulmonary Exercise Physiology Laboratory (CPEP-laboratoriet). CPEP-labbet ligger på 4:e våningen i Burrard-byggnaden vid St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). Ett symptombegränsat inkrementellt träningstest kommer att utföras vid besök 1 med en elektroniskt bromsad cykelergometer (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Tyskland) enligt rekommenderade riktlinjer. Testet kommer att bestå av steady-state vila i 6 minuter, en 1 minuts uppvärmning av obelastad trampning och 15 watt stegvis ökning av arbetshastigheten varannan minut tills symtombegränsningen upphör. Träningstester med konstant belastning på besök 2, 3 och 4 kommer att inkludera vilo- och uppvärmningsperioder följt av en omedelbar ökning av arbetshastigheten till 80 % av maximalt arbete (fastställt vid besök 1) tills symtombegränsningen upphör.

Lungfunktion: Spirometri, pletysmografi, lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO), maximalt andningstryck och impulsoscillometri kommer att utföras vid alla studiebesök enligt standardrekommendationer. Ett kommersiellt tillgängligt kardiopulmonellt testsystem kommer att användas, och alla mätningar kommer att uttryckas som % av förväntade normala värden.

Utvärdering av dyspné: Dyspnéintensitet (definierad som "känslan av ansträngd eller svår andning") och upplevt obehag i benen kommer att utvärderas vid vila, varje minut under träning och vid maximal träning med hjälp av den modifierade 10-gradiga Borg-skalan vid alla testbesök. Deltagarna kommer att bli ombedda att beskriva sin dyspné under träning efter intensitetsklassificeringarna vid slutet av träningen med hjälp av följande 3 beskrivningar: (1) "min andning kräver mer arbete och ansträngning" (arbete och ansträngning); (2) "Jag kan inte få in tillräckligt med luft" (otillfredsställd inspiration); (3) "Jag kan inte få ut tillräckligt med luft" (otillfredsställt utgångsdatum). Ingen av alla 3 deskriptorerna kan väljas samtidigt. Efter träningsupphör kommer deltagarna att uppmanas att uttrycka sina huvudorsaker till att avbryta träningen (d.v.s. andningsbesvär, obehag i benen, kombination av andning och ben eller någon annan orsak) och att välja kvalitativa beskrivare av andnöd med hjälp av ett etablerat frågeformulär .

Kardio-respiratoriska reaktioner på träning: Standard hjärt-andningsåtgärder kommer att registreras på ett andetag för andetag och beräknas i genomsnitt över 30-sekunders epoker, inklusive minutventilation (V'E), syreförbrukning (VO2), koldioxidproduktion ( CO2), tidalvolym och andningsfrekvens med hjälp av en kommersiellt tillgänglig metabolisk vagn. Driftsvolymer (d.v.s. slutexpiratoriska och slutinspiratoriska lungvolymer) kommer att härledas från manövrar med dynamisk inandningskapacitet (IC) som tidigare beskrivits. Av säkerhetsskäl kommer elektrokardiografi att övervakas med ett 12-avledningselektrokardiogram (EKG), blodtryck kommer att mätas med en manuell blodtrycksmätare och arteriell syremättnad kommer att övervakas med pulsoximetri. Alla träningstester kommer att administreras av erfarna träningsfysiologer. Alla träningstester kommer att övervakas av antingen Dr. Quon, Dr. Wilcox, Dr. Goodwin eller annan kvalificerad läkare. Träningstest kommer att avslutas baserat på fastställda kriterier enligt American College of Sports Medicine riktlinjer.

Datortomografi fenotypning: Befintlig datortomografi (CT) av bröstkorgen, erhållen genom rutinmässig klinisk praxis, kommer att användas för beskrivande utforskande syften för att undersöka sambandet mellan omfattningen av bronkiektasi vs. slemtilltäppning vs. luftinfångning (baserat på CF-specifik CT) poäng) om de fysiologiska och sensoriska svaren på träning hos patienter med CF.

Klinisk datainsamling: Följande kliniska data (insamlade som en del av rutinmässig klinisk vård) kommer att erhållas via kartgranskning: Läkemedelsgenomgång (besök 1), komorbiditeter (besök 1), respiratorisk mikrobiologi (besök 1), svettklorid (besök) 1, 3 och 4).

Studiedeltagare: Studien kommer att omfatta totalt 16 deltagare. Deltagare som uppfyller kriterierna för inkludering och uteslutning kommer att rekryteras från University of British Columbia Adult CF Clinic som ligger på 8:e våningen i Providence Building inom avdelningen för respiratorisk medicin vid St. Paul's Hospital.

Statistisk analys: Data kommer att presenteras som medelvärden ± standardavvikelse om inte annat anges. Jämförelse inom grupp av träningssvar under träningstest med konstant belastning kommer att utföras med hjälp av parade t-tester med Bonferroni-korrigeringar där så är lämpligt, och jämför träningssvar under träningstest med konstant belastning utförda före (besök 2) och efter (besök 3 och 4) initiering av full dos av Orkambi. Jämförelse inom grupp av ansträngningsdyspné kommer att baseras på Borg-dyspnévärden tagna vid iso-tid, definierade som den maximala tiden som uppnås på konstantbelastningsträningstester utförda vid besök 2, 3 och 4. En ytterligare analys kommer att inkludera justering för potentiella kovariater inklusive ålder, kön och baslinje lungfunktion (FVC och DLCO). Pearson-korrelationskoefficienter kommer att användas för att undersöka sambandet mellan uppmätta variabler (t.ex. andningsmönster, andningssvar, opererande lungvolymer, lungfunktionsvariabler etc.) med förändringar i Borg-betyg och uthållighetstid. Orsaker till att avbryta träningen och kvalitativa deskriptorer av dyspné kommer att analyseras som frekvensstatistik och jämföras mellan träningstest med konstant belastning utförda vid besök 2, 3 och 4 med McNemars test vid iso-tid. Ett P-värde mindre än 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant. Statistisk analys av data kommer att utföras med hjälp av Stata v11.2 (StataCorp, Texas, USA).

Provstorlek och kraftberäkning: En provstorlek på 16 per grupp ger 80 % kraft för att upptäcka en skillnad på 1 Borg-enhet mellan grupper i dyspnéintensitet vid en standardiserad arbetshastighet under inkrementell cykelträning, baserat på en standardavvikelse på 1 enhet, α= 0,05 och ett 2-svanstest av signifikans. Denna provstorlek är också tillräcklig för att upptäcka statistiskt signifikanta skillnader i våra andra resultat (operativa lungvolymer) baserat på tidigare studier på människor.