Studio degli esercizi di Orkambi (Orkambi)

I progressi nelle terapie e nella cura del paziente hanno portato a notevoli miglioramenti nella sopravvivenza della fibrosi cistica (CF). Di conseguenza, i pazienti CF vivono più a lungo con vari gradi di compromissione della funzione polmonare. La dispnea è un sintomo comunemente riportato nella FC che influisce negativamente sulla qualità della vita. Recentemente, lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), una terapia farmacologica combinata, è stata approvata da Health Canada per l'uso nei pazienti affetti da FC.

Lo scopo di questo studio è determinare i vari fattori che causano mancanza di respiro (o dispnea) nei pazienti con FC e determinare come il trattamento con Orkambi può manipolare questi fattori per migliorare la mancanza di respiro e la capacità di esercizio. Gli investigatori ipotizzano che lumacaftor/ivacaftor ridurrà le valutazioni dell'intensità della dispnea e migliorerà la capacità di esercizio. Questi miglioramenti saranno associati a miglioramenti nella risposta ventilatoria all'esercizio.

La capacità di esercizio è un importante parametro di esito nella FC ed è un forte predittore della prognosi della malattia, inclusa la sopravvivenza. Sebbene studi precedenti abbiano riportato un miglioramento dei sintomi respiratori nei pazienti affetti da FC che assumevano Orkambi, rimane incerto se ciò si traduca in miglioramenti nelle prestazioni fisiche. Inoltre, il miglioramento dei parametri di funzionalità polmonare osservato in questi studi che hanno valutato Orkambi nella FC è stato modesto rispetto a ivacaftor nella FC e pertanto lo stress del sistema respiratorio ai suoi limiti fisiologici attraverso l'esercizio potrebbe fornire una misura di esito più sensibile per valutare la risposta al trattamento con Orkambi opzione.

L'obiettivo di questo studio è eseguire test da sforzo cardiopolmonare dettagliati prima e dopo l'inizio di lumacaftor/ivacaftor per valutare il suo effetto sulla dispnea da sforzo e sulla capacità di esercizio e per valutare i potenziali meccanismi fisiologici di miglioramento nei pazienti con FC.

Panoramica sperimentale: i partecipanti con FC riferiranno al laboratorio in quattro visite separate. Le visite 1 e 2 si svolgeranno prima che i partecipanti assumano farmaci (Orkambi) e saranno separati da un minimo di 2 giorni tra le visite. La visita 3 e 4 avverrà rispettivamente a 1 mese e 3 mesi dopo l'inizio della dose completa di farmaco. Alla visita 1, i partecipanti completeranno lo screening della storia medica, le misurazioni antropometriche, la valutazione della funzionalità polmonare e un test di esercizio del ciclo incrementale limitato dai sintomi per determinare la velocità di lavoro incrementale di picco. Alla visita 2, i partecipanti completeranno la dispnea correlata all'attività cronica, la qualità della vita e i questionari sull'attività fisica, eseguiranno test di funzionalità polmonare seguiti da un test di esercizio a ciclo di carico costante all'80% della velocità di lavoro incrementale di picco. Le visite 3 e 4 includeranno dispnea correlata all'attività cronica, questionari sulla qualità della vita e sull'attività fisica, test di funzionalità polmonare e un test da sforzo a ciclo di carico costante all'80% del tasso di lavoro incrementale di picco. Misurazioni fisiologiche e sensoriali dettagliate saranno ottenute durante le sessioni di test da sforzo. I dati dei test di esercizio a ciclo costante eseguiti nelle visite 2, 3 e 4 affronteranno la nostra ipotesi.

Protocollo di esercizio: tutti i test da sforzo si svolgeranno nel laboratorio di fisiologia dell'esercizio cardiopolmonare (laboratorio CPEP). Il laboratorio CPEP si trova al 4° piano del Burrard Building presso il St. Paul's Hospital (Vancouver, BC). Alla visita 1 verrà eseguito un test da sforzo incrementale limitato dai sintomi utilizzando un cicloergometro con freno elettronico (Ergoslect 200P; Ergoline GmbH, Bitz, Germania) secondo le linee guida raccomandate. Il test consisterà in un riposo costante per 6 minuti, un riscaldamento di 1 minuto di pedalata senza carico e aumenti graduali di 15 watt della velocità di lavoro ogni 2 minuti fino alla limitazione dei sintomi. I test da sforzo a carico costante alle visite 2, 3 e 4 includeranno periodi di riposo e riscaldamento seguiti da un aumento immediato della velocità di lavoro all'80% del lavoro massimo (determinato alla visita 1) fino alla limitazione dei sintomi.

Funzione polmonare: La spirometria, la pletismografia, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO), le pressioni respiratorie massime e l'oscillometria a impulsi saranno eseguite in tutte le visite dello studio secondo le raccomandazioni standard. Verrà utilizzato un sistema di test cardiopolmonare disponibile in commercio e tutte le misurazioni saranno espresse come % dei valori normali previsti.

Valutazione della dispnea: l'intensità della dispnea (definita come "la sensazione di respiro affannoso o difficile") e il disagio percepito alle gambe saranno valutati a riposo, ogni minuto durante l'esercizio e al massimo dell'esercizio utilizzando la scala Borg a 10 punti modificata in tutte le visite di test. Ai partecipanti verrà chiesto di descrivere la loro dispnea durante l'esercizio dopo le valutazioni di intensità alla fine dell'esercizio utilizzando i seguenti 3 descrittori: (1) "la mia respirazione richiede più lavoro e sforzo" (lavoro e sforzo); (2) "Non riesco a far entrare abbastanza aria" (ispirazione insoddisfatta); (3) "Non riesco a far uscire abbastanza aria" (scadenza insoddisfatta). Nessuno di tutti e 3 i descrittori può essere scelto in qualsiasi momento. Dopo l'interruzione dell'esercizio, ai partecipanti verrà chiesto di verbalizzare i motivi principali per l'interruzione dell'esercizio (ad esempio, disagio respiratorio, fastidio alle gambe, combinazione di respirazione e gambe o qualche altro motivo) e selezionare descrittori qualitativi della mancanza di respiro utilizzando un questionario stabilito .

Risposte cardio-respiratorie all'esercizio: le misure cardio-respiratorie standard saranno registrate respiro per respiro e mediate su epoche di 30 secondi, inclusa la ventilazione minuto (V'E), il consumo di ossigeno (VO2), la produzione di anidride carbonica ( CO2), volume corrente e frequenza respiratoria utilizzando un carrello metabolico disponibile in commercio. I volumi operativi (cioè i volumi polmonari di fine espirazione e di fine inspirazione) saranno derivati ​​dalle manovre di capacità inspiratoria dinamica (IC) come precedentemente descritto. Per motivi di sicurezza, l'elettrocardiografia verrà monitorata utilizzando un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), la pressione sanguigna verrà misurata utilizzando uno sfigmomanometro manuale e la saturazione arteriosa di ossigeno verrà monitorata utilizzando la pulsossimetria. Tutti i test da sforzo saranno somministrati da esperti fisiologi dell'esercizio. Tutti i test da sforzo saranno supervisionati dal Dr. Quon, dal Dr. Wilcox, dal Dr. Goodwin o da un altro medico qualificato. I test di esercizio verranno interrotti in base a criteri stabiliti secondo le linee guida dell'American College of Sports Medicine.

Fenotipizzazione della tomografia computerizzata: le scansioni di tomografia computerizzata (TC) del torace esistenti, ottenute attraverso la pratica clinica di routine, saranno utilizzate a scopo esplorativo descrittivo per esaminare la relazione tra l'estensione delle bronchiectasie vs. punteggio) sulle risposte fisiologiche e sensoriali all'esercizio nei pazienti con FC.

Raccolta dei dati clinici: i seguenti dati clinici (raccolti come parte dell'assistenza clinica di routine) saranno ottenuti tramite la revisione della cartella clinica: revisione dei farmaci (visita 1), comorbilità (visita 1), microbiologia respiratoria (visita 1), cloruro di sudore (visite 1, 3 e 4).

Partecipanti allo studio: lo studio includerà 16 partecipanti in totale. I partecipanti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno reclutati dalla Clinica per adulti CF dell'Università della British Columbia situata all'ottavo piano del Providence Building all'interno della Divisione di medicina respiratoria del St. Paul's Hospital.

Analisi statistica: i dati saranno presentati come media ± deviazione standard se non diversamente specificato. Il confronto all'interno del gruppo delle risposte all'esercizio durante i test da sforzo a carico costante verrà eseguito utilizzando t-test accoppiati con correzioni di Bonferroni ove appropriato, confrontando le risposte all'esercizio durante i test da sforzo a carico costante eseguiti prima (visita 2) e dopo (visite 3 e 4) iniziare la dose completa di Orkambi. Il confronto all'interno del gruppo della dispnea da sforzo si baserà sulle valutazioni della dispnea di Borg prese all'iso-tempo, definito come il tempo massimo raggiunto nei test da sforzo a carico costante eseguiti alle visite 2, 3 e 4. Un'ulteriore analisi includerà l'aggiustamento per potenziali covariate tra cui età, sesso e funzione polmonare al basale (FVC e DLCO). I coefficienti di correlazione di Pearson verranno utilizzati per esaminare l'associazione tra le variabili misurate (ad es. schemi respiratori, risposte ventilatorie, volumi polmonari operativi, variabili della funzione polmonare, ecc.) con variazioni nei rating Borg e nel tempo di resistenza. Le ragioni per l'interruzione dell'esercizio ei descrittori qualitativi della dispnea saranno analizzati come statistiche di frequenza e confrontati tra i test di esercizio a carico costante eseguiti alle visite 2, 3 e 4 utilizzando il test di McNemar all'iso-tempo. Un valore P inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo. L'analisi statistica dei dati sarà eseguita utilizzando Stata v11.2 (StataCorp, Texas, USA).

Dimensione del campione e calcolo della potenza: una dimensione del campione di 16 per gruppo fornisce l'80% di potenza per rilevare una differenza di 1 unità Borg tra i gruppi nell'intensità della dispnea a un ritmo di lavoro standardizzato durante l'esercizio a ciclo incrementale, sulla base di una deviazione standard di 1 unità, α= 0,05 e un test di significatività a 2 code. Questa dimensione del campione è anche adeguata per rilevare differenze statisticamente significative negli altri nostri risultati (volumi polmonari operativi) basati su studi precedenti nell'uomo.