评估 BL-8040 和 Pembrolizumab 联合治疗转移性胰腺癌患者的安全性和有效性的研究 (COMBAT/KEYNOTE-202) (COMBAT)
一项 IIa 期、多中心、开放标签研究，以评估 BL-8040 和 Pembrolizumab 联合治疗转移性胰腺癌患者的安全性和有效性，COMBAT 研究
研究概览
详细说明
这将是一项针对转移性胰腺癌受试者的开放标签、双队列、IIa 期研究。
该研究将由 2 个队列组成。 每个包括大约 40 名患有不可切除的转移性胰腺癌的受试者。
每个队列研究包括两个时期：
- 单一治疗期：一周，在第 1-5 天每天使用 BL-8040。
- 联合治疗：
队列 1：BL-8040 每周给药三次 (TIW) 和派姆单抗每三周给药一次的组合的三周周期。
队列 2：Onivyde®/5-FU/LV 每 2 周一次，pembrolizumab 每 3 周一次，BL-8040 每周两次。
第 1 组：患有转移性胰腺癌的受试者将被纳入并接受 BL-8040 单一疗法五天，然后接受 BL-8040 和 pembrolizumab 的联合治疗。 在单药治疗期间，符合条件的受试者将在第 1 - 5 天接受每日皮下 (SC) 注射 BL-8040（1.25 mg/kg）。
从第 8 天开始，受试者将开始一个组合期，包括每三周一次使用 SC BL-8040 TIW 和 pembrolizumab 进行治疗。 联合治疗将持续最多 35 个周期的 pembrolizumab 大约两年），或直到进展、临床恶化或提前终止，以先到者为准。
队列 2：在接受基于吉西他滨的化疗一线治疗后进展的转移性胰腺癌受试者将被纳入并接受 BL-8040 单药治疗五天，然后接受 BL-8040、派姆单抗和化疗的联合治疗。 在单药治疗期间，符合条件的受试者将在第 1 至 5 天接受每日 SC 注射 BL-8040。
从第 8 天开始，受试者将开始一个组合期，包括：
- IV Onivyde®，然后是 IV 亚叶酸 (LV)，然后是 IV 氟尿嘧啶 (5-FU)，每 2 周一次。
- Pembrolizumab 每三周一次。
- BL-8040 每周两次
联合疗法将持续最多 35 次治疗（约两年），或直至疾病进展、临床恶化或提前终止，以先到者为准。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Haifa、以色列
- Rambam Medical Center
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Jerusalem、以色列、91031
- Shaare Zedek Medical Center
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Petaẖ Tiqwa、以色列
- Rabin Medical Center
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Ramat Gan、以色列
- Chaim Sheba Medical Center
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Tel Aviv、以色列
- Sourasky Medical Center
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Seoul、大韩民国、06351
- Samsung Medical Center
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Arizona
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Phoenix、Arizona、美国、85054
- Mayo Clinic
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Scottsdale、Arizona、美国、85258
- Honor Health
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Louisiana
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New Orleans、Louisiana、美国、70121
- Ochsner Medical Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital (MGH)
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMAC)
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- DF/HCC
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48201
- Karmanos Cancer Center, Wayne State University
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University of St Louis
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New Jersey
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Morristown、New Jersey、美国、07962
- Atlantic Medical Group
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New York
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New York、New York、美国、10016
- NYU Langone Health
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New York、New York、美国
- Cornell Medical College
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Rochester、New York、美国、14642
- University of Rochester
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75246
- Baylor Charles A. Sammons Cancer Center
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98101
- Virginia Mason Medical Center
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Alicante、西班牙
- Hospital General Universitario de Elche
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Barcelona、西班牙、08035
- Vall d'Hebron
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid、西班牙、28942
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
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Madrid、西班牙
- La Paz
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Madrid、西班牙、28009
- Gregorio Maranon Hospital
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Ourense、西班牙
- Hospitalario Universitario de Ourense
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Pamplona、西班牙
- Clinic Universidad de Navarra
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Salamanca、西班牙
- University Hospital of Salamanca
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Santander、西班牙
- Marques de Valdecilla de Santander
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Valencia、西班牙
- Hospital Universitari i Politècnic La Fe,
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18 岁及以上。
- 患者必须在进入研究之前签署书面知情同意书。
- 经组织学证实（既往或新近活检）的转移性不可切除胰腺癌，包括导管内乳头状粘液性肿瘤。
- 根据现场研究小组确定的实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1，患有可测量疾病（≥ 1 个可测量病变）。 位于先前受照射区域的肿瘤病变如果已在此类病变中得到证实，则被认为是可测量的。
以前的治疗线
- 队列 1：在停止一线治疗或进一步治疗（即化学疗法和/或放射疗法）后，已记录客观放射学进展。 未进行新辅助治疗的手术将不被视为一线治疗。
- 队列 2：在停止以吉西他滨为基础的一线化疗后，已记录客观放射学进展。 只允许原发性转移患者参加。 以前接受过胰腺癌手术的患者将不允许参加。
- 愿意提交可评估的肿瘤组织样本，最好来自肝转移，除非肿瘤被认为无法接近或活检被认为不符合受试者的最佳利益
- 最近一次化疗的毒性作用完全消退至 1 级或以下（脱发除外）。 如果受试者接受了 > 30 Gy 的大手术或放射治疗，他们必须已经从干预的毒性和/或并发症中恢复过来。
- ECOG状态≤1。
- 预期寿命至少3个月。
如下定义的足够的基线器官功能。 所有实验室评估应在治疗开始后 10 天内进行
血液学：
- 白细胞 (WBC) ≥ 2,500/mm^3
中性粒细胞绝对计数
- 队列 1：≥ 1000 /mm^3
- 队列 2：≥ 1500 /mm^3
- 血小板计数 ≥ 100,000/mm^3
- 血红蛋白≥9 g/dL 或≥5.6 mmol/L
- 血细胞比容≥30%
肾功能：
• 肌酐≤1.5x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR]）也可用于代替肌酐或 (CrCl) > 60 mL/min（对于肌酐水平 > 1.5 的受试者） x 机构 ULN
肝功能：
- 总胆红素：在机构正常范围内
- 天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (AST/SGOT) 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (ALT/SGPT)：≤2.5xULN 或≤5xULN 对于有肝转移的受试者
凝血：
- INR 或 PT：≤1.5xULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
- 活化部分凝血活酶时间 (aPTT)：≤1.5xULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
受试者必须使用有效的避孕措施：
女性受试者必须没有生育能力，或者如果有生育能力，则必须在服用研究药物前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 受试者的血清妊娠试验必须呈阴性才有资格。 非生育潜力被定义为（除医学原因外）：
- ≥45岁且超过2年未来月经
- 闭经 > 2 年，未进行子宫切除术和卵巢切除术，且卵泡刺激素 (FSH) 值在试前（筛选）评估时处于绝经后范围
- 筛选前至少 6 周进行子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或双侧输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须与实际手术的医疗记录确认或通过超声确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录进行确认，否则受试者必须愿意在整个研究过程中使用两种足够的屏障方法，从筛选访问开始到最后一次研究治疗剂量后的 120 天。 必须在站点的源文档中适当地捕获信息
- 男性受试者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
排除标准：
- 患有除腺癌以外的胰腺肿瘤，包括：腺泡细胞癌、胰腺母细胞瘤、恶性囊性肿瘤、内分泌肿瘤、鳞状细胞癌、Vater 和壶腹周围十二指肠或胆总管恶性肿瘤。
- 仅适用于第 2 组：患有肠梗阻的受试者。
- 有需要全身治疗的活动性感染或感染不受控制。
- 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况是经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌，它们已经接受了潜在的治愈性治疗或宫颈原位癌。
- 有可能妨碍研究参与的潜在健康状况。
- 患有适合以治愈为目的的治疗的疾病。
- 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
- 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
- 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或由于 4 周前服用药物而未从 AE 中恢复（即，≤ 1 级或处于基线）。
- 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过先前的化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者由于先前施用的药物而未从 AE 中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
- 在研究前 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 注意：替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
- 在第 1 天研究前 4 周内接受过输血（包括血小板或红细胞）或使用集落刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]、GM-CSF 或重组促红细胞生成素）。
- 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
- 有间质性肺病史。
- O2 饱和度 < 92%（室内空气）。
- 对于两个队列：有不稳定型心绞痛、最近 3 个月内新发心绞痛、最近 6 个月内发生心肌梗塞，以及目前纽约心脏协会 III 级或更高级别的充血性心力衰竭。 对于队列 2：在研究开始前不到 6 个月有室性心律失常或血压不受控制，或严重的动脉血栓栓塞事件。
- 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者的意见。
- 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
- 从筛选访视开始到最后一次试验治疗后 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子。 基线后 72 小时内妊娠试验呈阳性的女性。
- 已接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的先前治疗，或者如果受试者先前曾参加过默克 MK-3475 临床试验。
- 在筛选时或筛选前的任何时间进行 HIV 检测呈阳性。 之前没有阳性 HIV 检测结果的患者将在筛选时接受 HIV 检测，除非当地法规不允许。
- 已知患有活动性乙型肝炎（定义为筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性）或丙型肝炎（定义为筛选时 HCV 抗体检测呈阳性或 HCV RNA 检测呈阳性）
- 已知有慢性乙型或丙型肝炎病史
- 在计划的研究治疗开始后 30 天内接受了活疫苗。 允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗。
- 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 注意：患有先前治疗过的脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次给药前至少四个星期，每次评估使用相同的成像方式进行成像，无论是 MRI 还是计算机断层扫描（CT），都没有进展的证据试验治疗并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在试验治疗前至少 14 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
- 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥3 级）。
- 队列 2：有需要治疗的临床腹水
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组：BL-8040 + Pembrolizumab (Keytruda®)
BL-8040 单药治疗，在治疗第 1 周的第 1-5 天每天皮下 (SC) 注射 1.25 mg/kg。 联合治疗期在单一疗法治疗后开始，包括：
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BL-8040 皮下 (SC) 注射
Pembrolizumab 将通过 30 分钟静脉输注给药
其他名称：
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实验性的：BL-8040 + 派姆单抗 + 化疗
BL-8040 单药治疗，在治疗第 1 周的第 1-5 天每天皮下 (SC) 注射 1.25 mg/kg。 联合治疗期在单一疗法治疗后开始，包括：
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BL-8040 皮下 (SC) 注射
Pembrolizumab 将通过 30 分钟静脉输注给药
其他名称：
• 每两周静脉注射 Onivyde®，然后静脉注射甲酰四氢叶酸 (LV)，然后静脉注射氟尿嘧啶 (5-FU)。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据 RECIST 1.1 标准通过影像学评估客观缓解率 (ORR)
大体时间：筛查、单药治疗结束（第 5 天）、第 2 个周期结束（第 28 天）之间以及大约每 63 天一次的反应变化，直至首次记录进展日期或任何原因死亡日期（以先到者为准），最多评估 24几个月。
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反应是通过评估 CT 或 MRI 成像中识别的目标病变来确定的。 ORR 根据 RECIST 1.1 进行评估，定义为根据最佳缓解 RECIST 1.1 标准确定的 PR（部分缓解）和 CR（完全缓解）之和。 PR 定义为目标病灶最长直径总和至少减少 30%，以基线最长直径总和为参考。 CR 定义为所有目标病灶消失。 |
筛查、单药治疗结束（第 5 天）、第 2 个周期结束（第 28 天）之间以及大约每 63 天一次的反应变化，直至首次记录进展日期或任何原因死亡日期（以先到者为准），最多评估 24几个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体生存率
大体时间：研究完成后，研究队列平均需要 2 年，并随访至死亡日期长达 100 周。
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从单一治疗第 1 天到死亡所经过的时间长度
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研究完成后，研究队列平均需要 2 年，并随访至死亡日期长达 100 周。
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影像学无进展生存期 (PFS) (RECIST 1.1)
大体时间：通过学习完成，平均2年
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通过影像学评估无进展生存期 (PFS)（根据 RECIST 1.1 评估）。 通过评估 CT 或 MRI 成像中识别的目标病变来确定进展情况。 进展定义为目标病灶的最长直径总和至少增加20%，以治疗开始以来记录的最小最长直径总和作为参考或出现一个或多个新病灶。 |
通过学习完成，平均2年
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疾病控制（DC）
大体时间：通过学习完成，平均2年
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部分缓解 (PR)、完全缓解 (CR) 和疾病稳定 (SD) 的总和。 PR 定义为目标病灶最长直径总和减少至少 30%，以基线最长直径总和为参考。 CR 定义为所有目标病灶消失。 进展性疾病 (PD) 定义为目标病灶最长直径总和增加至少 20%。 SD 被定义为既没有足够的收缩来满足 PR 的要求，也没有足够的增加来满足 PD 的要求。 |
通过学习完成，平均2年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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安全性根据实验室值异常和/或与单独使用 BL-8040 或与 pembrolizumab 联合治疗相关的不良事件的参与者人数来衡量
大体时间：研究治疗持续时间，最多 2 年
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基于 CTCAE 4.03 版不良事件和临床实验室参数标准的安全性评估
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研究治疗持续时间，最多 2 年
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通过回顾不良事件和临床实验室参数，BL-8040 作为单一疗法和与 pembrolizumab 联合疗法的耐受性
大体时间：研究治疗持续时间，最多 2 年
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具有异常实验室值和/或与治疗相关的不良事件的参与者人数） 根据 CTCAE 4.03 版不良事件和临床实验室参数标准进行评估。 |
研究治疗持续时间，最多 2 年
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受试者早期中止的发生率。
大体时间：研究治疗持续时间，最多 2 年
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因任何原因停止研究治疗
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研究治疗持续时间，最多 2 年
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因不良事件提前停药的发生率。
大体时间：研究治疗持续时间，长达 2 年 + 90 天的 SAE 随访
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将根据 CTCAE 4.03 版标准和 MedDRA 记录不良事件
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研究治疗持续时间，长达 2 年 + 90 天的 SAE 随访
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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